越后守护代长尾氏出身，长尾为景末子。初名长尾景虎，后来继承了关东管领上杉氏的“上杉”姓氏，并先后得到原关东管领上杉宪政和室町幕府将军足利义辉的赐名，故改名上杉政虎、上杉辉虎，出家法号为“不识庵谦信”。
年少时代替长期病弱的兄长晴景征讨越后各路大小豪族，后因功高震主遭到晴景讨伐，随之击败晴景，在越后守护上杉定实斡旋下兄弟和解，晴景隐居，景虎作为晴景养子并担任长尾氏家督。继任家督后将混乱不堪的越后国统一，并通过栽培青苎等产业振兴领国经济，为多次远征作战打下坚实的后勤基础。
在其一生的征战生涯中多次应他国邀请、恢复秩序（？）而出兵，例如有帮助信浓势力村上义清、高梨政赖等人夺回故土而和武田信玄的5次川中岛对决；还有协助上杉宪政，率领关东十万联军讨伐北条氏，以及在第二次信长包围网中应足利义昭之请出兵和织田氏势力战斗等等，这其中以和武田信玄的川中岛“龙虎之争”最为后世所熟悉。在和织田氏作战期间，击败亲织田的畠山家等势力，将本家扩大到越中、能登、加贺等地，并进行领内总动员准备侵攻关东和北条氏对决，但于1578年4月19日因脑溢血去世。死后因为无子嗣以及未指定继承人，养子上杉景胜、景虎（北条氏秀）之间爆发的御馆之乱更是使上杉家元气大伤。最后由上杉景胜击败上杉景虎，继任家督。
信仰毗沙门天，自称“毗沙门天转世”。在后世的民间逸话中，没有一丝个人的野心以及为大义而战斗，同时也因为拥有过人的军略及身先士卒的战斗风格，（据说）一生未曾打过败仗，而被称为“军神”“越后之虎/龙”。另外因为没有子女的缘故，也有“不近女色”和“女性传说”等逸闻。