肠癌新辅助放化疗疗效如何预测、评估和分层？章真教授解读最新进

　　在7月13日举行的2019结综合治疗及进展大会暨第10届中美多学科综合诊治研讨会上，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任章真教授分享了直肠癌新辅助治疗方面的最新进展。《医学界》邀请章真教授，进一步就直肠癌新辅助放化疗疗效预测、放化疗结合免疫治疗等热点话题进行观点分享，希望对您的临床实践有所帮助。

　　点开视频，获知章真教授精彩观点

　　▍医学界：在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，您及团队牵头的“随机、对照、开放、多中心UGT1A1基因引导下+/-伊立替康用于直肠癌新辅助放化疗的临床III期研究（摘要号3510）”入选了壁报交流。请简要介绍一下这项研究。

　　章真教授：

　　这项又名CinClair的研究由我院多学科团队和全国17家中心共同完成，旨在探索新辅助治疗能否提高直肠癌的病理完全缓解（pCR）率。研究发现，新辅助放疗联合卡培他滨和伊立替康的方案取得了预期设定目标。与卡培他滨联合放疗的标准方案相比，同期卡培他滨联合伊立替康放疗组的pCR率明显提高，分别是33% vs 17%，是非常好的一个结果。当然，这一方案也有一定毒性。

　　这项研究标志着我们迈出了提高直肠癌疗效的第一步，为临床上进一步寻找获益人群、更好地降低药物毒性提供了一定指导意义，后续还有一系列研究正在进行及规划中。

　　▍医学界：直肠癌新辅助放化疗疗效的有效预测和评估是评价临床完全缓解（cCR）和选用“等待-观察”策略的基础。请问关于新辅助放化疗的疗效预测和判定，目前国际上有哪些重要的研究进展？您有哪些经验可供分享？

　　章真教授：

　　临床诊断与病理诊断、cCR与pCR，是有一定差距的。尽可能弥补这一差距、提高二者符合率十分。

　　注：据报道，新辅助治疗后约有15%（4%~38%）的患者得到完全缓解（complete response， CR）。CR可分为临床完全缓解（clinical CR， cCR）和病理完全缓解（pathological CR， pCR），前者指经过新辅助治疗后，手术前临床上没有肿瘤残留的迹象；后者是手术后经过病理证实没有肿瘤残留。临床医生希望通过cCR来判断pCR，但遗憾的是，这两者之间只有30%~50%的符合率，大约仅36%的cCR患者为真正的pCR。因此，提高cCR与pCR的符合率是当前面临的重要课题。

　　提高符合率的方法之一是增加评估手段。pCR评估仅需病理这一项手段；cCR评估则需采用多项手段，以弥补单项临床评估的局限性，包括对原发病灶退缩的体检，影像等多种检查的评估等。强调做肛门、直肠腔内超声及磁共振，特别是功能性的磁共振检查。采用多种检查手段的组合，有利于提升cCR与pCR的符合率。

　　此外，直肠癌治疗后如果复发，70%~80%会发生在一年之内，因此还要增加时间因素的考量。正因如此，如果对患者采取达到cCR后等待观察这一治疗策略，需要患者有非常好的依从性，以便在等待观察中及时发现病情变化。

　　国内外目前进行的主要是分子生物靶标相关研究，尽管还不是非常成熟，但与传统研究组合起来，未来将有助于进一步提高cCR与pCR的符合率。

　　▍医学界：近年来免疫治疗成为了肿瘤领域的热门话题。就结直肠癌而言，放疗/放化疗结合免疫治疗领域有何最新进展？

　　章真教授：

　　目前公认，对于微卫星不稳定（MSI）的结直肠癌患者，联合免疫治疗会有比较好的效果。但现实中，大部分转移性肠癌患者都是微卫星稳定（MSS）型。临床上正在不断探索放化疗与免疫治疗相结合的疗法。

　　今年的ASCO大会上也报道了一些相关研究。例如日本的一项小样本研究，观察了直肠癌新辅助放化疗后联合单药免疫抑制剂的疗效，pCR率高达30%。这项研究中只有两例是微卫星高不稳定（MSI-H）患者，其余30多例都是MSS患者。此类研究给我们提供了一些有价值的数据，我所在的大肠癌团队也已经开展了新辅助放化疗联合免疫治疗的临床，目前研究刚刚开始。

　　注：微卫星（Microsatellite）是遍布于人类基因组中的短串联重复序列。与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致长度改变，称为微卫星不稳定性（Microsatellite Instability， MSI）。大量研究表明，MSI是由错配修复基因发生缺陷引起的，与肿瘤发生关系密切，临床上已将其作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制订辅助治疗方案的重要分子标志物。大约15%的结直肠癌中存在MSI-H的现象，与微卫星稳定（MSS）特征的结直肠癌相比，其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。

　　▍医学界：新辅助放化疗是局部进展期直肠癌综合治疗的重要部分，在个体化治疗的背景下，如何筛选患者进行分层治疗，制订合理的新辅助放化疗方案尤为重要。请问关于局部进展期直肠癌患者分层，最近有哪些重要的研究进展和方向？

　　章真教授：

　　如何筛选患者及进行疗效评估是研究热点。目前，患者分层治疗的筛选主要依据是临床分期，其中多依靠磁共振影像所带来信息进行筛选和分层。但这种筛选是基于复发模式的筛选，并没有涵盖放化疗敏感性，以及对于可能产生的疗效预估情况。

　　我所在中心主要做了两方面的工作，一是基于液态、循环肿瘤DNA（ctDNA）变化的一系列研究，所获数据可以用于疗效预测、患者筛选及监测。另一方面，我们在研究中采用了先进的“类器官（organoids）”技术。这一技术在化疗疗效预判中使用较多，还能作为患者筛选依据，目前进行中的相关工作初步效果令人满意。

　　注：实验室中，将患者体内提取的细胞放在培养皿中，培养出的三维微器官即为“类器官”，其与来源组织和器官高度相似。类器官能够让我们更好地理解生物发育，帮助治疗疾病。研究人员可以借助类器官深入观察人体变化、检验药物功能，以及发展实验室层面的再生治疗法。

　　章真教授大会发言精彩观点采撷：

　　▍直肠癌放化疗进展

　　与传统新辅助治疗相比，现有治疗决策中：

　　短程放疗+化疗可提高pCR至20%左右；

　　术前同步放化疗（CRT）+全程新辅助化疗（TNT）可提高pCR至35%左右；

　　CPT-11（伊立替康）增敏CRT可提高pCR至33%左右。

　　随着新辅助治疗模式的不断优化，pCR率将进一步提高。

　　▍新辅助治疗的两种热门治疗策略

　　Watch and wait，即等待观察。ctDNA是这一策略的潜在标志物。

　　TNT有过度治疗可能。IDEA研究带来的启示：TNT目标之一是降低毒性/增加患者依从性。

　　▍ctDNA是否可以预测pCR？

　　ctDNA是化疗疗效的一个早期预测指标。研究显示：

　　放疗前ctDNA阴/阳性与肿瘤负荷、预后无关；

　　放疗后ctDNA阴/阳性不能区分是否达到pCR，对观察等待患者作用未知；

　　术后ctDNA阴/阳性可以区分复发转移高低风险，是无复发生存（RFS）的独立预测因子，可用于术后辅助化疗患者的选择；

　　肿瘤退缩良好时，术后ctDNA阴/阳性依然可以区分复发转移高低风险。

　　章真教授最后认为：

　　临床研究提供了局部进展期直肠癌的多种新辅助治疗模式，但分子标志物指导下的治疗尚少；

　　从患者选择到治疗方案调整的分层治疗值得积极探索；

　　除常规临床诊疗规范，需要探索新的分子标志物和疗效评估方法指导个体化治疗。