结直肠癌“治愈”者，更容易被内分泌病“缠上”

　　文丨Cindy

　　来源丨医学界肿瘤频道

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　　结幸存者的内分泌代谢疾病风险增加

　　随着结直肠癌（CRC）诊疗技术的不断改进，CRC生存率得以提高，幸存者的数量也越来越多，因此了解其长期健康轨迹将有助于改善这些患者的诊疗质量。

　　美国亨斯迈癌症研究所Makenzie L Hawkins等的研究发现，在诊断后1~5年、5~10年和＞10年的随访期间，CRC幸存者的内分泌代谢疾病风险显著增加。尤其是50岁之前被诊断CRC的患者，该风险更高。

　　研究结果近日在线发表于《Journal of the National Cancer Institute》。

　　该研究者纳入来自美国犹他州人口数据库的7114名CRC患者，并按出生年份、性别和出生地区（犹他州和非犹他州），匹配了25979名个体的一般人群队列。使用电子病历和全州门诊和住院患者出院数据，确定疾病诊断（分3个时段评估：1~5年、5~10年和> 10年）；用Cox比例风险模型估计内分泌代谢疾病的风险。

　　关于内分泌代谢疾病风险的分析显示，诊断后1~5年、5~10年和> 10年的随访期间，CRC幸存者患内分泌代谢疾病的可能性几乎是一般人群的2倍。如图1所示，CRC幸存者的内分泌代谢疾病累计发生率更高。

　　在诊断后1~5年，CRC幸存者罹患伴并发症风险增加36%，但之后该风险增加没有持续存在。相比之下，糖尿病但无并发症的风险直到诊断后>10年才显著增加（HR=1.39）。

　　在诊断后1~5年和5~10年，癌症幸存者的风险分别增加40%和50%。在诊断后5~10年和> 10年，发生营养缺乏和电解质紊乱的风险分别增加69%和76%。在诊断后1~5年，甲状腺疾病风险增加30%。

　　按性别分层分析显示，男性和女性CRC幸存者在诊断后1~5年（HR分别为1.98和1.86）、5~10年（HR分别为1.43和1.58）的内分泌代谢疾病风险均显著升高。

　　与一般人群男性相比，男性CRC幸存者在诊断后5~10年的肥胖风险增加43%。同样，女性CRC幸存者的肥胖风险也显著增加，诊断后1~5年增加50%，5~10年增加59%。然而，男性和女性患者的这种风险增加在诊断超过10年后则没有持续存在。

　　在诊断后1~ 5年，男性CRC幸存者患糖尿病伴并发症风险增加34%，之后时间该风险没有持续存在。与一般人群相比，女性CRC幸存者患糖尿病伴或不伴并发症的风险没有增加。

　　年龄分层分析显示，与一般人群相比，年轻（<50岁）CRC幸存者的内分泌代谢疾病风险显著增加，诊断后1~5年增加2倍（HR=3.07），5~10年增加1倍（HR=2.20），> 10年增加75%（HR=1.75）。与一般人群相比，年轻CRC幸存者的营养缺乏风险显著增加（1~ 5年HR=5.68，5~10年HR=2.97），肥胖风险也明显增加（1~5年HR=3.10，5~10年HR=2.33）。

　　生存分析显示，随着时间推移，与没有内分泌或代谢疾病的CRC患者相比，有内分泌或代谢疾病的CRC幸存者的生存率明显更低；自诊断5年后，两组生存率开始显示出显著差异。但是，两组患者的CRC相关生存率无明显差异。

　　研究者指出，CRC幸存者在癌症诊断后的内分泌代谢疾病风险持续存在。值得关注的是，在年轻CRC患者中这些风险增加更为明显。此外，幸存者生存保健计划应包括对合并代谢疾病的评估，以及确定CRC患者罹患这些疾病风险方法。

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　　JACCRO GC-07试验：加S-1治疗提高I期疗效

　　在亚洲尤其是日本，替吉奥（S-1）是II或III期胃癌患者的标准术后辅助化疗方案，但是III期胃癌的预后并不令人满意。那么对于III期胃癌患者，更强化的术后化疗（联合用药）是否更具优势，目前相关关键性试验有限。

　　日本岐阜大学Kazuhiro Yoshida等进行的JACCRO GC-07试验中期分析显示，对于III期胃癌患者，多西他赛加S-1辅助治疗有显著临床获益，3年无复发生存（RFS）率显著优于S-1单药，且安全性可控。因此，建议该联合治疗作为III期胃癌辅助治疗的标准方案。该结果可能也适用于围手术期辅助化疗或放化疗没有标准治疗的国家。

　　研究结果近日在线发表于《Journal of Clinical Oncology》。

　　JACCRO GC-7试验是一项随机对照III期研究，旨在证明术后S-1联合多西他赛对比S-1单药治疗R0切除III期胃癌更具优势。该研究在日本138 家研究中心开展，纳入R0切除且术后分期为III期的胃癌患者，随机分为S-1联合多西他赛组和S-1单药组。

　　治疗在术后42天内开始，每日S-1剂量根据体表面积确定（<1.25m2，80mg；≥1.25m2~<1.5m2，100mg；≥1.5m2，120mg），并在早餐和晚餐后每天口服给药2次。

　　S-1联合多西他赛组给药方案为：第1个疗程，S-1 单药d1~d14，3周方案；第2~7个疗程，S-1 单药d1~d14，多西他赛40 mg/m2，d1，3 周方案；之后，S-1单药d1~d28，6 周方案，长达1年。S-1 单药组给药方案为：S-1单药80~120mg，d1~d28，6 周方案，长达1年。

　　研究计划从2013年4月至2017年12月招募1100名患者，检测主要终点即3年RFS率增加7％（HR 0.78，双侧α=0.05，β=0.2）。次要终点是3年OS，5年OS，5年RFS和不良事件。

　　研究者在纳入的915名患者中发生216起事件（中位随访12.5个月）时，进行了二次中期分析。

　　结果显示，S-1联合多西他赛组RFS具有明显优势（P<0.001），3年RFS率为66%，而S-1组为50%。因此，根据独立数据全监督委员会的建议，研究于2017年9月提前终止。

　　分析还显示，S-1联合多西他赛组的中位RFS未达到，S-1组中位RFS为34.5个月。两组分别发生44例和60例死亡，由于事件数量较少，OS无显著差异（P=0.13）。

　　此外，S-1联合多西他赛治疗的安全性可控且依从性良好。在S-1联合多西他赛组，超过2/3患者按计划接受6次多西他赛治疗；两组患者对S-1单药的依从性相似。尽管S-1联合多西他赛组3级或以上不良事件发生率更高，特别是中性粒细胞减少和白细胞减少，但所有事件均可控制。

　　根据性别、年龄、癌症分期、肿瘤分期、淋巴结分期、组织学类型、体能状态、手术方式和原发病灶，对患者RFS进行亚组分析发现，治疗组与这些变量之间没有明显的相互作用。

　　研究者指出，S-1联合多西他赛较S-1单药治疗的3年RFS率增加超过15％，符合二次中期分析中的预定假设。因此，对于III期胃癌辅助化疗，S-1联合多西他赛不仅可代替S-1单一疗法，而且可取代卡培他滨-奥沙利铂双联疗法（CAPOX）作为标准方案。当然，对于希望将治疗时间缩短到6个月的患者，以及希望避免多西他赛相关不良事件（如）的患者，仍然可选择CAPOX方案。

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　　三联靶向治疗或为BRAF突变型结直肠癌的新标准

　　III期BEACON结肠直肠癌研究的安全性导入（Safety Lead-In）结果显示，encorafenib、binimetinib和西妥昔单抗方案的安全性和耐受性是可控、可接受的。而且，与现有疗法相比，观察到的疗效极具前景。若在试验的随机部分中确认，该方案则可确立为经治BRAF V600E-突变型mCRC患者的新标准治疗。

　　研究结果近日在线发表于《Journal of Clinical Oncology》。

　　BRAF V600E突变发生于8%~15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者，提示预后不佳。一线治疗即使采用强化方案，BRAF V600E突变型mCRC患者预后也不好，一线治疗后的后续治疗提供的获益有限，据报道总缓解率（ORR）不足10%，中位无进展生存期（PFS）约为2个月，总生存期（OS）为4~6个月。

　　目前，没有专门针对BRAF-V600E突变型mCRC的标准治疗方案。BEACON CRC研究是一项开放标签、随机、三臂、III期临床试验，旨在先前接受1~2种方案治疗失败的BRAF V600E突变型mCRC患者中，评估并比较encorafenib（BRAF抑制剂）加西妥昔单抗（皮生长因子受体抗体）联合或不联合binimetinib（MEK抑制剂）与西妥昔单抗联合伊立替康或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康）的安全性与疗效。

　　在BEACON CRC开始时，binimetinib、encorafenib和西妥昔单抗的三联疗法尚未进行临床评估。因此，试验的安全导入阶段纳入30名患者，以确定三联疗法的安全性、耐受性和初步疗效。患者接受encorafenib每天300 mg，binimetinib 45 mg，每日两次，加上标准的每周西妥昔单抗方案（初始400 mg/m2，之后250 mg/m2 QW，28天为一个疗程）。主要终点是安全性，包括剂量限制毒性的发生率。疗效终点包括ORR、PFS和OS。

　　本次报道BEACON CRC的安全导入阶段的结果。分析时，试验的随机部分正在进行中。

　　结果显示，在30名接受治疗的患者中，5名患者出现剂量限制性毒性，包括浆液性视网膜病变（n=2）、可逆性左心室射血分数降低（n=1）和西妥昔单抗相关输注反应（n=2）。最常见的3级或4级不良事件包括疲劳（13%）、贫血（10%）、肌酸磷酸激酶增加（10%）、AST增加（10%）和尿路感染（10%）。

　　中位随访时间为18.2个月，在29例BRAF V600E突变型肿瘤患者中（1例患者为非BRAF V600E突变型肿瘤，未纳入疗效分析），确认的ORR为48%，中位PFS为8.0个月，中位OS为15.3个月。

　　研究者指出，binimetinib、encorafenib和西妥昔单抗的三联方案的安全性特征，与先前报道的单个药物一致。总体上，该方案耐受性良好，安全性可控。BEACON CRC研究的随机部分正在进行中，若结果与安全导入部分接近，则binimetinib、encorafenib和西妥昔单抗的联合方案或可为经治BRAF V600E突变型mCRC患者的新标准方案。