一文总结2019最具影响力肺癌研究

　　每年的11月是"全球肺癌关注月"，这是世界肺癌联盟在2001年11月发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。《医学界》邀请到江苏省肿瘤医院史美祺教授为大家梳理2019年最具实践意义的临床研究。

　　肺癌靶向药物再添新证据

　　▍三代TKI捷报频传

　　万众瞩目的FLAURA研究（在未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中，第三代靶向药物奥希替尼对比传统的第一代靶向药物的临床研究），最终两组患者的总生存（OS）数据于今年的9月底公布了，使用奥希替尼的患者，OS可以达到38.6个月，而对照组的一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物，只有31.8个月。不仅前期报道的无进展生存（PFS）能获益，受诸多因素影响的OS也获得阳性结果，并且不良反应的发生率没有增加。

　　这个研究提示医生：对于一些经济条件允许的患者，可以把三代药物放在一线使用，患者的OS可以被延长到三年以上。

　　与此同时国产三代EGFR-TKI奥美替尼（HS-10296）也传来好消息。2019年报道了HS-10296在第一代EGFR-TKI治疗进展后、EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌患者中，显示出良好的临床获益和较小的毒性。针对该药物，目前也开展了旨在评估HS-10296对比吉非替尼用于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者疗效（NCT02981108）的三期临床研究，如果能获得阳性结果，也将为国内患者提供更多选择。

　　▍CTONG1509研究

　　CTONG1509研究，是吴一龙教授牵头的一项研究，证明了厄洛替尼+贝伐珠单抗在未经治疗的EGFR突变晚期肺癌患者中，有很好的疗效和安全性。这个研究和FLAURA研究一样，也是在探索有没有比第一代EGFR-TKI靶向药物更好的方案。FLAURA研究用的是第三代TKI，而CTONG1509研究是在第一代TKI的基础上，再联合一个经典药物贝伐珠单抗，联用后患者的PFS可以达到18个月，比传统第一代TKI单用的疗效更好。同样这也是一项可能会改变我们中国指南的临床治疗方案。

　　▍未来已来，除EGFR-TKI外的肺癌靶向领域也有了新突破

　　除了EGFR-TKI靶向药物的进展以外，还有其他一些针对少见突变的药物也陆陆续续有数据报道。尽管这些突变发生率不足5%，甚至不到1%，但是以我国的人口基数算下来，也是不少的患者。

　　例如，LOXO-292治疗RET融合非小细胞肺癌，二线治疗的有效率达到68%，一线治疗的有效率甚至达到85%；对于MET 14跳读突变的患者，也有Tepotinib这样的药物联合一代EGFR-TKI 靶向药，患者的OS可以达到37.3个月，也是非常令人惊喜的数据了；还有针对EGFR-20外显子插入的药物，例如Poziotinib、JNJ372、TAK-788等，均有新数据报道，此外三代明星药物奥希替尼也有新的研究结果公布。

　　靶向KRAS突变的药物多年来没有太大进展，但今年一个靶向KRAS G12C的药物——AMG-510填补了这一领域治疗药物的空白点。在非小细胞肺癌中有效率54%，疾病控制率100%，也是让人眼前一亮的治疗突破。其他靶向治疗的进展还有很多，比如耐药机制进展、检测进展，这里就不一一赘述。

　　肺癌免疫领域重要进展

　　今年是中国癌症免疫治疗大爆发的一年，自去年年底起，有两个进口的药物+三个国产的药物先后上市。这些药物的上市，既给我们医生提供了更多的治疗手段选择，也给患者带来了更多的生存希望。但这些药物也是双刃剑：有极少数的患者使用后，出现了快速进展，也有极少数患者出现了严重致死性不良反应。但总体而言，科学总是在进步，这些免疫治疗药物如何去合理、合规的使用，做到疗效和安全性的平衡，也是我们当代医生治疗的艺术。

　　▍早期非小细胞肺癌治疗

　　从前在化疗、靶向治疗药物中都有对新辅助治疗的探索，免疫检查点抑制剂出现后又出现了新的组合。NADIM、NEOSTAR、CA209-159研究和LCMC3研究， 作为早期非小细胞肺癌免疫新辅助研究的几个代表，掀起了人们对于探索免疫治疗时机的讨论热潮。

　　NADIM研究，是化疗联合免疫新辅助治疗可切除的IIIA期 NSCLC手术评估的一项研究。所有的患者在进行这样的新辅助治疗之后，都成功进行了手术，都是R0切除。另外研究评估的主要病理学缓解（MPR）率达到了85%，病理学完全缓解（pCR）率达到了71%。这是非常好的结果，对患者来说因为新辅助的免疫治疗，很可能得到了治愈的机会。

　　同样还有其他新辅助治疗的研究，比如Atezolizumab进行了LCMC3研究的数据更新，也取得了非常漂亮的结果。值得一提的是，我们中国的药物，信迪利单抗，也做了新辅助研究的探索。和之前提到的NADIM研究是联合治疗不同，信迪利单抗是单药治疗。尽管是单药的PD-1新辅助治疗，MPR率达到了40.5%，PCR率也达到了16.2%，这样的结果也是令人欣喜的。

　　除了新辅助治疗，PACIFIC也为III期不可切除的非小细胞肺癌患者，带来了新数据。3年可达50%以上的OS率，真实而有力地回答了，免疫药物在局部晚期非小细胞肺癌患者中巩固治疗的意义。同步放化疗后再行巩固治疗，可使患者获得非常大的益处，目前已经有3年OS数据佐证。

　　▍晚期非小细胞肺癌治疗

　　在非小细胞肺癌治疗中，晚期初治患者就诊时，除了首先明确病理诊断外，第一个想到的就是设法了解患者的基因状态，看看有没有敏感基因突变。如果没有突变，那么过去只能选择化疗或化疗联合抗血管靶向药物治疗；现在，还要多考虑一下是否有免疫治疗的机会。

　　今年有三个免疫相关的临床研究，做到了一线治疗的去化疗模式：第一项CheckMate 227研究，针对PD-1的纳武单抗联合针对CTLA-4的Ipilimumab，报道了在PD-L1≥1%人群中的OS数据，联合组的OS达到了17.1个月，化疗组只有14.9个月，p值有统计学的差异，但目前存在的问题是Ipilimumab国内尚没有上市，同时，两个免疫治疗药物联合所带来的价格昂贵和毒性增加的安全性问题也不能忽视。

　　第二项KEYNOTE-042研究，是对于PD-L1≥1%患者的中国患者的亚组结果，与化疗相比，使用帕博利珠单抗单药治疗患者中，不同PD-L1表达水平的患者均观察到帕博利珠单抗治疗的生存获益。

　　第三项研究，是Atezolizumab的IMPOWER110研究也对不同PD-L1表达情况的亚组进行了分析。在PD-L1高表达的患者中，Atezolizumab单药组的OS达到了20.2个月，化疗只有13.1个月，而PD-L1低表达人群未见比化疗有明显优势。

　　总之以上这三项研究，对晚期非小细胞肺癌，驱动基因阴性的患者去化疗治疗，提供了很好的循证医学证据。

　　免疫单药治疗受PD-L1表达情况影响，获益人群仍然有限。对于低表达或不表达的人群，有什么样的选择呢？今年的WCLC也公布了一项研究结果，KEYNOTE-021/189/407这三项汇总研究，对PD-L1＜1%的患者进行了分析，结果表明，使用帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗有更长的PFS和OS结果。

　　免疫治疗目前国内的使用经验已经超过了一年，但国外在驱动基因阴性非小细胞肺癌已经有使用超过五年的数据。今年，免疫治疗领域最火的两个药物，O药（纳武利尤单抗）和K药（帕博利珠单抗）都报道了各自的5年生存数据。其中，K药初治患者的5五年OS率，在PD-L1≥1%的患者中，可以达到23%；如果PD-L1≥50%，可以达到29.6%。而在化疗的年代，晚期肺癌患者的5年生存率仅5%左右。此外，我们看到免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC患者治疗中，一旦有效，常常有更长的生存获益，疗效持久，这为晚期肺癌患者成为慢性病变得可能。

　　除了进口的PD-1/PDL-1免疫检查点抑制剂外，今年周彩存教授也报道了国内企业研发的药物，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，驱动基因阴性患者的III期临床研究。从疗效数据显示，无论客观缓解率（ORR）、PFS和OS结果都取得令人满意的结果。这是非常令人振奋的消息，中国也有自主研发的产品上市了，价格方面也对我们的患者更加友好。

　　其它中国声音的临床研究还包括信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌的临床研究，虽然样本量很小，但初步的疗效显示ORR达72.5%，疾病控制率（DCR）100%，这为一线去化疗治疗看到了一线曙光。

　　对于小细胞肺癌治疗领域来说，去年IMPOWER133的数据，显示了小细胞肺癌广泛期一线也有了免疫治疗的地位。今年的Durvalumab联合EP方案，治疗小细胞肺癌广泛期的CASPIAN 研究，与标准的EP方案一线治疗比较，患者的患者中位OS提高了2个月，并有明显的统计学意义。虽然只提高了两个月，但是从小细胞肺癌治疗的长期发展过程看，这也是一个了不起的进步了。

　　化疗新标准

　　在靶向和免疫药物治疗的时代，化疗的地位有所下降，但并不意味着化疗可以退出肿瘤的治疗舞台。从近年的多项研究显示，靶向联合化疗、免疫联合化疗可以给患者带来更长的生存获益。但单存化疗药物的进展已经停滞很多年了，目前更多的研究主要停留在对老药的优化和改造上，以期提高疗效和降低原有药物的不良反应。

　　今年吴一龙教授在世界肺癌大会上，重磅报道了注射用聚合物胶束紫衫醇一线联合顺铂治疗晚期NSCLC的临床研究。这项临床研究的亮点主要有以下三个：

　　第一，达到了主要研究终点ORR，注射用聚合物胶束紫衫醇组的ORR 50.3%，传统溶剂型紫杉醇组只有26.4%，疗效提高了近一倍，并且鳞癌亚组的有效率更高，达到了58.6%，这样明显高的有效率相对于目前常用的抗血管靶向联合化疗，甚至于免疫检查点抑制剂联合化疗都可以相媲美的；

　　第二，中位PFS较对照组也取得了具有统计学学意义的延长（6.4月对5.3月），以及中位OS也获得了疗效改善的趋势（18.0月对16.4月）；

　　第三，安全性上做到了完全的去过敏反应，用药前患者不需要行抗过敏预处理及专门的输液器输注药物。

　　该药的研制成功，创造了在晚期非小细胞肺癌大型III期临床研究化疗史上见到的最高的有效率数据，这一研究的结果无疑说明注射用聚合物胶束紫衫醇联合顺铂可以成为晚期非小细胞肺癌新的一线标准治疗方案之一。

　　结语

　　史美祺教授回顾了2019肺癌领域一些具有临床实践价值的研究，时间关系还有很多研究没有逐一提到。期待肺癌研究领域里不断有新的突破，更多的新药，更好的治疗方案能够源源不断的研究开发出来，为医生带来更多的抗癌武器，最终造福我们的肺癌患者。