肺癌患者要实现长期生存，围手术期治疗该如何选择？

　　在不同TNM临床分期的非小细胞肺癌（NSCLC）中，ⅠA期患者手术后5年生存率约为77%-92%，ⅠB期患者术后5年生存率为68%，ⅡA-ⅡB期患者术后5年生存率约为53%-60%，而Ⅲ期之后，患者术后的5年生存率显著下降，ⅢA期为36%，ⅢC期仅为13%。如何提高中晚期NSCLC的生存时间是目前亟待解决的问题，围手术期辅助治疗与新辅助治疗已经成为医学界关注的内容。

　　NSCLC在疾病早期采用辅助化疗与新辅助化疗方案，可以提高患者5%的总生存率，但疗效已达平台。在10月19日举行的第九届中国肺癌南北高峰论坛上，来自天津市肺癌研究所的陈军教授介绍了目前NSCLC新辅助治疗与辅助治疗的研究进展。

　　肺癌新辅助/辅助化疗

　　对2006年-2012年美国Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的调查分析显示，6年间，仅接受手术治疗的患者比例逐年下降；接受手术及辅助化疗的患者比例逐年增加，比例接近50%；接受新辅助化疗的患者比例变化较小，比例不足5%。

　　为什么接受辅助化疗和新辅助化疗的人群比例相差如此之大？新辅助化疗与辅助化疗的治疗结局又有着怎样的差距呢？

　　这项研究对比了Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者辅助化疗、新辅助化疗与单纯手术治疗之间的治疗效果。结果显示，在Ⅱ期NSCLC患者中，辅助化疗总生存期（OS）为80.8个月，新辅助化疗OS为67个月，皆显著优于仅手术治疗患者（OS=51个月）。

　　辅助化疗、新辅助化疗与单纯手术治疗的OS对比

　　在Ⅲ期NSCLC患者中，辅助化疗OS为49个月，新辅助化疗为42个月，亦显著优于仅手术治疗患者（OS=24.3个月）。

　　倾向得分匹配后，辅助化疗用于Ⅱ期（HR=0.07，p=0.0058）或Ⅲ期（HR=0.77，p=0.011）NSCLC患者均优于新辅助化疗。

　　虽然很多研究显示了新辅助化疗的优势，但这种方案仍受到质疑，其局限性包括产生的毒性可能影响后续手术进行等。

　　肺癌新辅助/辅助靶向治疗

　　靶向治疗问世以后，很多学者认为它可以攻破肿瘤，但实际似乎没想象中那么美好。

　　新辅助靶向治疗

　　EMERGING-CTONG 1103是一项来自中国17个中心的随机对照临床研究，评估了厄洛替尼对比吉西他滨联合顺铂新辅助治疗在EGFR敏感突变、未经治疗的可切除IIIA-N2期NSCLC患者的疗效和安全性。

　　研究结果显示，厄洛替尼组有效率优于吉西他滨联合顺铂组（54.1% vs 34.3%，P=0.092），但没有显著统计学差异。在完全切除率、淋巴结降期率等指标上，厄洛替尼组也具有一定优势。此外，术后无进展生存（PFS）厄洛替尼组显著优于吉西他滨联合顺铂组（21.5m vs 11.4m，p<0.001），OS无显著差异（45.8m vs 39.2m，P=0.417）。

　　虽然厄洛替尼新辅助治疗未达到主要终点，但是厄洛替尼新辅助治疗可显著改善IIIA-N2期EGFR敏感突变NSCLC患者的PFS，显示了靶向新辅助治疗的潜力。

　　辅助靶向治疗

　　陈军教授介绍了肺癌辅助靶向治疗的研究历程：

　　BR-19研究：Ⅲ期随机临床研究，未选择人群，共纳入503例患者，按1：1分为吉非替尼组和安慰剂组。结果显示，吉非替尼组的中位OS为5.1年， 安慰剂组的中位OS尚未达到， 两组间差异无统计学意义（HR=1.24， 95%CI 0.94-1.64， P=0.14）。

　　RADIANT研究：Ⅲ期随机临床研究，EGFR FISH阳性人群，共973例患者。161例EGFR突变患者中，59例接受安慰剂治疗，102例接受厄洛替尼治疗。治疗时间为2年，PFS和OS无显著差异。

　　SELECT研究：Ⅱ期随机研究，EGFR突变人群，100例患者，术后厄洛替尼治疗2年，2年无病生存（DFS）率为88%。

　　ADJUVANT研究：第一个报道EGFR突变患者术后辅助靶向治疗对比化疗的Ⅲ期随机临床研究，患者分期Ⅱ-ⅢA期，结果显示吉非替尼辅助治疗疗效显著优于辅助化疗。

　　EVAN研究：聚焦在EGFR突变的、肿瘤分期为ⅢA期患者，纳入102例患者，试验组的2年DFS率达到了81%，3年DFS率达到54%，对照组（化疗）2年和3年DFS率则分别只有44%和19.8%，差异显著。EVAN研究也验证了CTONG1104研究的结果。

　　陈军教授总结道：靶向药物具有低毒性，在新辅助治疗的初步研究中显示了一定的疗效，适合于可手术NSCLC的新辅助治疗。辅助靶向治疗的目标人群应为淋巴结转移的高复发危险人群。辅助治疗持续时间目前推荐2年，最佳持续时间仍需探索。

　　肺癌新辅助/辅助免疫治疗

　　新辅助/辅助治疗是免疫治疗的热点研究领域，目前有多个研究提示了它的治疗潜力。

　　新辅助免疫治疗

　　LCMC3是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期研究，纳入180例NSCLC患者，旨在评估Atezolizumab用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。在已入组的101例患者中，90例接受了手术，6例患者疗效评价为部分缓解（PR），72例为疾病稳定（SD），仅6例出现3～4级的治疗相关不良反应。病理缓解与肿瘤病灶大小的改变相关，与PD-L1表达无关。LCMC3研究验证了Atezolizumab单药新辅助治疗的疗效。

　　NEOSTAR研究评估了新辅助Nivolumab（N）或Nivolumab+Ipilimumab（NI）治疗NSCLC的效果。研究入组了Ⅰ-ⅢA期可切除NSCLC患者44例，随机分为N组或NI组，之后进行手术切除。在总人群中，MPR（存活肿瘤≤10%，主要病理缓解）+pCR（病理学完全缓解）的发生率为25%，其中N组为17%，NI为33%。

　　34例患者在接受新辅助治疗后实施了手术治疗，手术切除患者总体pCR为22%，N组pCR为10%，NI组pCR为38%；总体MPR+pCR为30%，N组MPR为19%，NI组MPR为44%。NEOSTAR研究表明N+I的新辅助治疗给早期肺癌患者带来了新方案，并且PD-L1表达为其预测指标。

　　陈军教授表示，新辅助免疫治疗后，大部分患者获得了手术的机会，但仍然有部分患者由于一些原因失去了手术的机会或推迟了手术时间，这揭示了新辅助免疫治疗的局限性。

　　新辅助免疫治疗的优势：

　　减少肿瘤负荷，提高手术切除率；

　　早期治疗微小转移灶；

　　降低手术后复发率；

　　病理反应可能作为生存的早期替代终点；

　　促进转化医学研究。

　　新辅助免疫治疗的局限性：

　　推迟手术时间；

　　一部分患者新辅助期间疾病进展，导致无法手术；

　　可能增加手术并发症；

　　过度治疗的风险。

　　作为一种新的辅助治疗方法，免疫治疗的作用主要体现在病理性降期和病理学有效性。新辅助免疫治疗后影像学评估存在局限性，评估方法有待进一步探索。此外，如何计算用药剂量、如何把握用药次数和时机、如何与化疗药物或者其他免疫药物搭配也是尚未解决的问题。

　　辅助免疫治疗

　　在辅助免疫治疗方面，一项III期随机临床研究显示，手术后的NSCLC患者接受辅助化疗加免疫细胞治疗，相比于辅助化疗，可给患者带来长期生存获益。