循环肿瘤细胞又立新功：或可用于判断早期乳腺癌要不要放疗
作者丨Sean
来源丨医学界肿瘤频道
提起乳腺癌，众多女性恐怕会为之色变。随着近年来治疗方式的进步，乳腺癌已经取得了不错的治疗效果，许多患者获得了长期生存，但仍旧有20%-30%的患者会出现局部复发或远处转移[1]。
当患者一旦出现复发或者转移，其治疗效果较差，而如果不加筛选的对所有患者都加上放疗，那么部分患者必然要接受过度的治疗。因此，如果能够早期识别出高复发或转移风险的患者，及早干预将会使患者产生获益，而另一部分人也不并接受过度的治疗。
那么到底有没有这样一个指标呢？循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells ， CTC）这次又在乳腺癌治疗中发挥重要作用。
背景：CTC检测可预测多种类型乳腺癌整体生存及复发风险
CTC可以说是在肿瘤的诊断、治疗指导等多个方面立下奇功。经常关注乳腺癌的朋友应该不陌生，就在不久之前，我们刚刚报道了一项研究，CTC的状态能够预测ER阳性乳腺癌经过内分泌治疗之后的复发风险[2]。在尚未发生转移的乳腺癌患者中，大约有10%-30%的患者能够检测到CTC[3-6]。CTC的检测可以说是意义重大，因为它可以在多种类型的乳腺癌患者中预测整体生存以及复发风险。
可是对于接受放疗等治疗的早期乳腺癌患者，CTC是不是也具有同样的预测效果呢？带着这样的疑问，研究者利用国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）中的早期乳腺癌患者的生存数等进行了探索，并且利用德国SUCCESS （Simultaneous Study of Gemcitabine-Docetaxel Combination Adjuvant Treatment as well as Extended Bisphosphonate and Surveillance） 临床试验中的患者数据进行了外部验证[6]。
新知：CTC阳性乳腺癌患者不放疗预后更差
该项研究从NCDB中纳入乳腺癌患者1697例作为测试集，从SUCCESS试验中纳入乳腺癌患者1516例作为验证集。每个集合都是上千人的数据，这项研究的可信度应该是很高的了[7]。
在患者的基本情况方面，NCDB中共发现CTC阳性的患者399例（23.5%），而SUCCESS中共发现294例（19.4%）。由于研究设计的不同，SUCCESS研究中纳入的患者的复发风险程度高于NCDB的患者。
在NCDB的患者人群中，单因素分析表明CTC阳性且不接受放疗的患者4年总生存率明显低于CTC阳性但接受放疗或CTC阴性患者（接受或不接受放疗）。
在SUCCESS试验中也同样观察到了类似的结果，CTC阳性且不接受放疗的患者其5年无复发生存率、无进展生存率及总生存率与其他组相比均最低。
同时，CTC阳性且不接受放疗而仅进行保乳手术的患者，相比于其他组别，其5年总生存率明显较低。
对于NCDB及SUCCESS两个试验中的患者，有无放疗对CTC阳性的患者产生明显的预后差异（NCDB中P<0.001，SUCCESS中P=0.001），而在CTC阴性患者中则没有明显差异。
将NCDB及SUCCESS中患者整合进行亚组分析，发现在行保乳手术的患者中，放疗明显对CTC阳性的患者预后产生显著影响，而在CTC阴性或行全乳切除术的患者中没有产生影响。
影响乳腺癌的预后因素实在太多了，单凭单因素分析自然是无法让人完全信服的，作者进一步进行了多因素分析。
多因素分析同样显示，在CTC阳性的患者人群中，是否接受放疗是该类患者的独立预后因子，而在CTC阴性的患者中则没有影响。
在术式方面的亚组分析中，接受保乳手术且CTC阳性的患者中，有无放疗是一个独立的预后因子，但在CTC阴性患者中则没有差异。并且在接受全乳切除术的患者，不论CTC阴性或阳性，放疗都对患者的长期生存没有影响。
讨论：该研究为CTC走向临床常规应用提供了新的方向
对于接受保乳手术的患者，术后的放疗是大部分患者的标准治疗模式，之前的研究已经证实全乳放疗对保乳手术患者的术后复发具有明显的获益[8，9]，但另外一项纳入多项前瞻性研究的Meta分析则发现在不同人群中获益程度不同[10]。
近年来，越来越多的研究者试图寻找到底哪些患者能够从放疗中获益，并且试图寻找不能从放疗中获益的低复发风险的患者，从而减少放化疗相关疾病的负担而不影响患者的生存。
在之前的CALGB 9343研究中发现，38名年轻（小于70岁）、早期且ER阳性的乳腺癌患者没有从放疗中获益，在其他研究中也曾有类似的发现，但目前尚未有任何可以指导临床上放疗进行与否[11]。
目前也有一些正在进行的前瞻性临床试验试图寻找一些可以指导放疗决策的生物标记物，但CTC是否能指导放疗尚未有研究。时至今日，CTC仍旧没有纳入临床常规中，主要是因为尽管CTC能够预测患者的预后或复发，但对临床决策的作用仍旧缺少证据。
本研究表明CTC状态能够非常有效的与常用临床病理特征等一起有效的判断患者是否能从放疗中获益，尤其是针对保乳手术的患者。尽管CTC能够预测放疗疗效的生物学基础仍旧有待研究，但可能与CTC阳性代表着肿瘤复发负荷增加或内分泌治疗耐受相关。这也就可以解释为什么只有在接受保乳手术的患者中，CTC阳性而不接受放疗的患者预后较差，但在全乳切除手术的患者中，CTC阳性与否与放疗没有明显关系。
该研究仍旧存在一些局限性，比如缺少前瞻性及随机性设计等，但整体来说，该研究给出了CTC作为指导早期乳腺癌患者放疗与否的初始证据，为CTC走向临床常规应用提供了新的方向。
参考文献
[1]Darby S， McGale P， Correa C， et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death： meta-analysis of individual patient data for 10801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378(9804)：1707-1716.
[2]Sparano J， O’Neill A， Alpaugh K， et al. Association of Circulating Tumor Cells With Late Recurrence of Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer： A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology， 2018.
[3]Krishnamurthy S， Cristofanilli M， Singh B， et al. Detection of minimal residual disease in blood and one marrow in early stage breast cancer. Cancer. 2010;116(14)：3330-3337.
[4]Bidard FC， Mathiot C， Delaloge S， et al. Single crculating tumor cell detection and overall survival n nonmetastatic breast cancer. Ann Oncol. 2010; 1(4)：729-733.
[5]Janni WJ， Rack B， Terstappen LW， et al. Pooled analysis of the prognostic relevance of circulating tumor cells in primary breast cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(10)：2583-2593.
[6]Rack B， Schindlbeck C， Jückstock J， et al; SCCESS Study Group. Circulating tumor cells redict survival in early average-to-high risk breast cacer patients. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5)： ju066.
[7]Goodman CR， Seagle BL， Friedl TWP， et al. Association of Circulating Tumor Cell Status With Benefit of Radiotherapy and Survival in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2018 Aug 1;4(8)：e180163.
[8]Fisher B， Anderson S， Bryant J， et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy， lumpectomy， and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347(16)： 1233-1241.
[9]Fisher B， Bryant J， Dignam JJ， et al; National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Tamoxifen， radiation therapy， or both for prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol.2002;20(20)：4141-4149.
[10]Darby S， McGale P， Correa C， et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breas cancer death： meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378(9804)：1707-1716.
[11]Hughes KS， Schnaper LA， Bellon JR， et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer： long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol. 2013;31(19)：2382-2387.
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