ESMO：乳腺癌治疗有重磅新进展，速来围观！

　　作者丨Sharon

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　IMpassion130：免疫治疗

　　为三阴性乳腺癌带来新希望

　　在ESMO2018上公布的IMpassion130研究首次发现，PD-L1抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇）治疗PD-L1阳性三阴性乳腺癌患者可带来生存获益。研究结果于10月20日同步发表在《新英格兰医学杂志》。

　　三阴性乳腺癌虽然仅占所有乳腺癌的15%，但其侵袭性高，中位生存期通常不超过18个月，且主要在较年轻的女性中发生。三阴性乳腺癌一线治疗通常为紫杉类或蒽环类化疗药物，但大部分患者在治疗几个月后就会出现耐药。

　　近期研究显示，三阴性乳腺癌患者的肿瘤浸润免疫细胞中存在PD-L1表达，PD-L1可能是三阴性乳腺癌治疗的靶点。

　　IMpassion130研究是首个在该人群中进行的3期试验，共纳入902例不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，按照1：1的比例随机接受阿特珠单抗（840mg，每两周一次）联合白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/m2，每周一次，每三周停一周）或者安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。

　　研究预设的分层因素包括：既往是否接受过紫杉类辅助或新辅助化疗，基线是否存在肝转移，以及基线PD-L1表达为阴性还是阳性。主要终点为无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

　　中位随访12.9个月发现，在意向性治疗（ITT）人群中，阿特珠单抗组的中位PFS显著长于安慰机组，分别为7.2个月和5.5个月（进展或死亡的HR 0.80；P=0.002）。在PD-L1阳性患者中，阿特珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（HR 0.62；P<0.001）。

　　在ITT人群中进行的中期OS分析显示，两组中位OS分别为21.3个月和17.6个月，组间无显著差异（HR 0.84；P=0.08）。不过在PD-L1阳性患者中，阿特珠单抗组相比安慰剂组显著延长OS近10个月（25.0个月 vs. 15.5个月；HR 0.62）。

　　在毒性方面，两组表现相似，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低、周围神经病变、疲劳和贫血。不过阿特珠单抗组的3-4级周围神经病变（6% vs. 3%）和中性粒细胞计数降低（5% vs. 3%）较安慰剂组更多发生。

　　研究者表示，该研究结果可能改变三阴性乳腺癌治疗的临床实践，为此类患者提供新的治疗选择。

　　参考文献

　　New Hope in Triple Negative Breast Cancer With Immunotherapy. Medscape. October 20， 2018. https：//www.medscape.com/viewarticle/903734#vp_1

　　Peter Schmid et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. Published on October 20， 2018.

　 相关资料

　　10月19日，阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性三阴性乳腺癌患者的1b期研究（GP28328研究）结果在JAMA肿瘤子刊发布。

　　研究纳入来自美国11家中心的33例IV期或局部复发三阴性乳腺癌，在转移的情况下接受0-2线既往化疗。主要终点为安全性和耐受性。中位随访24.4个月发现，所有患者经历至少1次治疗相关不良事件，24例（73%）患者经历3/4级不良事件，7例（21%）患者经历了特别关注的3/4级不良事件。没有发生治疗相关死亡。客观缓解率为39.4%，中位缓解持续时间为9.1个月。疾病控制率为51.5%。中位PFS和OS分别为5.5个月和14.7个月。

　　该研究结果表明，阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗是安全且有临床意义的，即使是在既往接受过紫杉类药物治疗的患者中也能观察到抗肿瘤反应。

　　参考文献

　　Adams S， Diamond JR， Hamilton E， etal. Atezolizumab plus nab-paclitaxel in the treatment of metastatic triple-negative breast cancer with 2-year survival follow-up： a phase 1b clinical trial. JAMA Oncol (in press). DOI： 10.1056/NEJMoa1809615

　　PALOMA 3研究：CDK4/6抑制剂能否成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准治疗？

　　细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂哌柏西利为内分泌治疗无效的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新希望，但其在治疗中的地位仍存有争议。之前报告的PALOMA-3研究中位PFS结果显示，哌柏西利联合氟维司群相比氟维司群单药治疗显著延长中位PFS（11.2个月 vs. 4.6个月；HR 0.50）。

　　此次在ESMO2018上公布了PALOMA 3研究的OS结果：对于内分泌治疗无效的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性，虽然联合治疗相比单药治疗可延长OS 6.9个月，但组间差异未达到统计学意义。研究于10月20日同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。

　　研究共纳入521例患者，中位随访时间为44.8个月。结果显示，联合治疗组和单药治疗组的中位OS分别为34.9个月和28.0个月（HR 0.81；P=0.09）。

　　值得注意的是，在对既往内分泌治疗敏感的患者中，联合治疗组相比单药治疗组显示出优势，中位OS延长10个月（39.7个月 vs. 29.7个月；HR 0.72）；然而，在对既往内分泌治疗不敏感的患者中，联合治疗患者的中位OS更短（20.2个月 vs. 26.2个月）。

　　此外，在绝经后女性中，联合治疗组的中位OS也更长（34.8个月 vs. 27.1个月；HR 0.73）；在绝经前女性中则组间无差异（均为38.0个月）。

　　研究还发现，联合治疗组相比单药治疗组患者至接受化疗的中位时间显著延长（17.6个月 vs. 8.8个月）。

　　研究者认为，哌柏西利联合氟维司群应为内分泌治疗后进展或复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗方案。

　　不过来自葡萄牙 Champalimaud临床中心的Fatima Cardoso对ESMO指南是否会推荐哌柏西利联合氟维司群为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准治疗方案提出质疑。

　　Cardoso认为，就PALOMA 3研究整体结果而言，ESMO指南更有可能这样修订：“对于既往暴露于内分泌治疗的患者，氟维司群加用CDK4/6抑制剂能够显著改善中位PFS（6-7个月）和生活质量，但对OS（7个月）的改善不具有统计学意义，如果患者之前未使用过CDK4/6抑制剂，则其是优选治疗方案。”

　　她表示，任何研究都不能仅将PFS作为唯一的目标，OS必须至少为复合终点之一。未来应进行更大规模的、具有足够效力的试验来收集进展后数据。

　　参考文献

　　Palbociclib in Breast Cancer： New Overall Survival Data. Medscape. October 21， 2018. https：//www.medscape.com/viewarticle/903736#vp_1

　　Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. Published October 20， 2018. DOI： 10.1056/NEJMoa1810527

　　SOLAR-1研究：PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，PI3K抑制剂显现获益

　　SOLAR-1研究显示，在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Alpelisib+氟维司群治疗相比氟维司群单药治疗可延长中位PFS近一倍。

　　在两种磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK3）抑制剂（Taselisib和Buparlisib）相继失败之后，一种新的高选择性PIK3抑制剂（Alpelisib）在晚期乳腺癌患者中显示出了获益。

　　研究者称，Alpelisib是一种α特异性PI3K抑制剂，仅阻断α同工酶，而之前的PI3K抑制剂靶向全部4种同工型，所以毒性较大。

　　SOLAR-1研究是一项3期试验，共纳入572例HR+/HER2-晚期乳腺癌男性和女性患者，患者之前曾接受过一次或多次前线内分泌治疗，但未接受过化疗；将患者随机分至口服Alpelisib（300mg/d）组或安慰机组，两组都在第一个周期的第1天和第15天接受500mg剂量的氟维司群肌肉注射，随后改为每28天注射一次。

　　其中314例（54.8%）PIK3CA突变阳性。PIK3CA突变会激活PI3激酶途径，导致癌症进展和内分泌治疗耐药。

　　研究中位随访20个月发现，在PIK3CA突变的患者中，Alpelisib组和对照组的中位PFS分别为11.0个月和5.7个月（HR 0.65；P=0.00065），前者PFS延长近一倍。不过未突变患者中没有观察到获益。

　　研究者表示，Alpelisib是首个在该亚组乳腺癌患者中显示出获益的药物。由于现在随访时间还比较短，还不能确定其是否会带来长期生存获益，不过Alpelisib能够延长PFS而且很有可能转化为生存改善。

　　总体上，Alpelisib组和对照组最常见的不良反应为高血糖（64% vs. 10%）、腹泻（58% vs. 16%）、恶心（45% vs. 22%）、食欲下降（36% vs. 10%）和皮疹（36% vs. 6%）。

　　其中大部分不良反应为1-2级，Alpelisib组36.6%的患者报告了3-4级高血糖，对照组9.9%的患者报告了3级皮疹。有6.3%的患者因高血糖停药，3.2%因皮疹停药；未发生威胁生命的毒性或影响生活质量的严重毒性。

　　参考文献

　　Novel PI3K inhibitor for Breast Cancer： Success at Last？  October 21， 2018. https：//www.medscape.com/viewarticle/903739#vp_1