HER2与乳腺癌的故事：世界上最怕的就是认真和坚持

　　每年的10月是“国际乳腺癌防治月”，随着时代的车轮滚滚向前，乳腺癌的治疗也从“一刀切”、无差别化疗走向了精准靶向治疗以及免疫治疗。每一步前进的背后都是无数科研人员日日夜夜虔心的付出。

　　2019年9月10日，被医学界称为诺贝尔奖风向标的拉斯克-狄贝基临床医学研究奖被授予三位科学家（H. Michael Shepard、Dennis J. Slamon 和 Axel Ullrich），他们发明了首个能够阻断致癌蛋白的单克隆抗体曲妥珠单抗，这一创新药物显著降低了早期和转移性乳腺癌的复发风险，延长了患者的生存时间。上市20多年，挽救了无数乳腺癌患者的生命，成为靶向治疗的典范。

　　从发现HER2基因到曲妥珠单抗的成功上市，科研从来都不是一帆风顺的。

　　在20世纪70年代末和80年代，分子生物学新技术的迅猛发展，促进了对各种类固醇和肽类激素生长因子及其受体的生物学认识和基因克隆，为治疗药物开发带来了希望。其中，表皮生长因子EGF及其受体EGFR被发现。人表皮生长因子受体家族包括4位成员——HER1、HER2、HER3和HER4。作为跨膜蛋白，它们可以在细胞表面与生长因子结合，进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复。

　　该家族的三个成员HER1（又称EGFR）、HER3和HER4与至少11种已知的肽类配体结合，导致这些受体之间的两两结合（同类二聚化或异类二聚化）以及随后下游酪氨酸激酶信号转导连锁反应。这些信号连锁反应随后刺激细胞的繁殖、转移、浸润和生存，成为癌症的特征。但HER2并无已知配体，却是其他三种受体的优先二聚化搭档。

　　1987年，这也是乳腺癌治疗史上里程碑式的一年，加州大学洛杉矶分校医学院Dennis Slamon团队发表在《科学》上的研究震动学界，有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达，过多HER2的存在导致了细胞增殖的失控和肿瘤的发展，这部分患者也因此具有更低的生存率和更快的复发。基于这些发现，HER2毫无疑问的成为了乳腺癌的一个潜在治疗靶点。

　　靶点找到了，但要怎么射准它却是一个难题。1988年，Slamon教授团队成功生产了一种能结合和灭活HER2的鼠抗体，用这种抗体治疗培养皿中HER2过度表达的乳腺癌细胞，结果细胞停止生长，并且消退、死亡。更令人惊喜的是，当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时，肿瘤也消失了。历经 3 年，在 1990 年夏天，Slamon教授等人历经艰辛，终于制造一种针对 Her-2 分子靶向药物——曲妥珠单抗。

　　但是这时的Slamon教授却面临着资金短缺以及外界的质疑。几经波折，Slamon教授团队终于得以开展临床研究，最终研究共纳入 37 名受试者，大多数的患者因为各种各样的原因离开了，最终只有5个人完成了试验，其中只有一人，癌症完全消失。但是这一消息还是让无路可走的乳腺癌患者看到了希望。但是，由于该药尚未得到FDA的批准，医药公司也不想冒险把未经批准的药物提供给患者。

　　一位名叫纳尔逊的妇科医生发现自己患有乳腺癌后，也申请“特许使用治疗”，但公司坚持认为，如果没有检测确认为HER2阳性，就不能提供药物。纳最终尔逊在乳腺癌防治协会的帮助下，一年之后终于确认为HER2阳性乳腺癌，然而消息来得太晚，纳尔逊尚未用药就已经告别人世。

　　纳尔逊事件后，在全国乳腺癌联盟（NBCC）的帮助下，三项Ⅲ期临床试验在乳腺癌患者中开展，以评估曲妥珠单抗的临床疗效。其中一项被称为“648”的注册试验纳入469例HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机接受标准化疗或标准化疗联合曲妥珠单抗，治疗一年即显示出显著差异，联合治疗组应答率53%，对照组为32%；应答持续时间9.3月vs. 5.9月，至疾病进展时间7.6月 vs. 4.6月，曲妥珠单抗对生存率的改善达到30%。基于648试验的结果，1998年FDA批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。

　　为了纪念Slamon教授做出的贡献，2008 年，一部名为《生存证明》的电影在美国上映。影片讲述了在 1988 年至 1996 年的 8 年时间中，Slamon教授开发曲妥珠单抗的故事。

　　曲妥珠单抗开启了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的大门，新的靶向药物的研究也没有停下脚步。2019年9月10日，《新英格兰医学杂志》在线发表了密歇根大学罗杰尔癌症中心Daniel F.Hayes教授的述评：HER2与乳腺癌——非凡的成功故事。Hayes教授表示，肿瘤医学界以及我们的患者，都应该感谢乌尔里希、谢泼德和斯拉蒙以及众多其他实验室、转化研究和临床研究人员的付出。我们还必须感谢已经参加和正在参加HER2阳性乳腺癌临床研究的那些勇敢的女性，这些研究让更多的HER2阳性乳腺癌患者活得更久，甚至被治愈。