续篇 | HER2+早期乳腺癌2018年度学术盘点来了！

　　文丨马飞  国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　HER2+进展

　　四项研究确定了曲妥珠单抗辅助治疗HER2+乳腺癌的1年治疗标准，目前~70%的患者能够达到10年无病生存，10年总生存达到~80%[1]，如何进行优化治疗是近几年来探索的方向。

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　　PERSEPHONE研究和PHARE研究随访结果：HER2+乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗时长

　　■ PERSEPHONE研究

　　ASCO大会上公布的PERSEPHONE[2]是一项在英国进行的随机、多中心、III期临床研究，观察6个月曲妥珠单抗辅助治疗是否非劣于12个月的标准治疗。研究主要终点为无病生存（DFS，从诊断到第一次复发或任何原因导致的死亡），采用非劣效设计，预估12个月组4年DFS为80%，定义6个月组4年DFS与12个月组绝对差异小于等于3%即达到主要研究终点。

　　研究共纳入了英国152家中心的4089名HER2+早期乳腺癌患者，1：1随机分组接受6个月或12个月的曲妥珠单抗治疗。中位随访5.4年，12月与6月两组4年DFS分别为89.8% vs 89.4%， HR为1.07（90% CI 0.93-1.24，P=0.01），研究达到了预设的非劣效终点。

　　安全性数据显示在最开始入组的2500例患者中，6个月组心脏不良事件发生率低于12个月组，因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗的患者分别为4%和8%（P<0.0001）。PERSEPHONE成为首个曲妥珠单抗短疗程达到阳性临床研究。

　　■ PHARE研究7.5年随访结果

　　PHARE研究[3]是第一个比较曲妥珠单抗6个月和12个月治疗时长的多中心、前瞻性、随机对照临床研究。采用非劣效性研究设计，预设的非劣效界值为1.15。主要终点：DFS，次要终点：总生存（OS）、无转移生存（MFS）和心脏毒性。2013年首次分析了随访3.5年结果，曲妥珠单抗12个月组和6个月组2年DFS分别为93.8%和91.1%，HR为1.28，短疗程没有达到非劣效结果[4]。

　　此次在SABCS大会上报告了PHARE研究随访7.5年的最终结果，主要终点DFS的HR为1.08（95%CI 0.93-1.25，P=0.39），1.15的非劣效界值仍然在95%CI中。仍未能证明6个月曲妥珠单抗治疗疗效非劣于12个月。

　　同样是6个月短疗程治疗，PERSEPHONE研究获得阳性结果，而PHARE研究是阴性。这两项研究相似之处在于试验设计相似、入组例数；接受的化疗方案均以紫杉类、蒽环类方案为主；同为非劣效研究等。不同点在于入组人群有差异，PHARE研究和PERSEPHONE研究ER+患者分别为58%和69%；接受辅助含蒽环和紫杉类化疗患者分别为74%和48%；淋巴结阴性患者分别为55%和59%，PHARE的入组人群更高危且辅助化疗更强。同时，二者所预设的非劣效界值不同分别为1.15和1.29，以上的因素使两个相似的研究结果不同。

　　此外，多项短周期研究的荟萃分析验证了曲妥珠单抗1年的治疗时长在DFS和OS均优于短周期研究[5]。如何进一步探索缩短疗程的人群未来将可能从探索低危人群亚组、风险比、生物标志物和基因检测等进一步尝试。对低危人群优化早期HER2+乳腺癌的方式，降阶化疗已经获得认可，APT研究7年随访显示DFS达到93.3%，HR+和HR-的DFS分别为94.7%和90.7%[6]，已经被NCCN指南据[7]的推荐用于低危患者的方案，未来如何降低化疗方案将是另一研究的方向。

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　　KATHERINE改变临床实践，HER2+早期乳腺癌强化治疗策略成为标准

　　APHINITY[8]和EXTENET[9]让高危人群的推荐方案更新为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（PH）双靶向和（或）曲妥珠单抗序贯1年来那替尼[10]。

　　SABCS 2018年大会上公布的KATHERINE研究[11]给了我们新的启示。KATHERINE是第一个针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2+乳腺癌进行优化治疗的研究。纳入1486名HER2+乳腺癌、术前完成规定的紫杉和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗、术后病理证实乳腺或淋巴结有残存病灶的患者，1：1随机入组，分别接受14个周期的T-DM1或14个周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点为无浸润性疾病复发生存（iDFS，次要研究终点为包括第二原发非乳腺癌的iDFS、DFS、OS、无远处复发间期（DRFI）、安全性和生活质量。

　　入组人群中，25%患者的原发肿瘤为不可手术乳腺癌，约70%为HR+患者，46%为新辅助术后淋巴结阳性，~80%患者接受含曲妥珠单抗单靶向新辅助治疗，~19%患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗。

　　中位随访41个月，T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组iDFS为77.0%，两组绝对差异为11.3%，HR为0.5（95% CI 0.39-0.64， P<0.0001）。亚组分析的数据也与主要研究终点一致。对于采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗的人群，获益趋势与主要研究终点一致。目前由于OS数据还未成熟，期待长期随访结果。

　　与曲妥珠单抗治疗相比，T-DM1治疗组因不良事件而停药发生率略高，但与既往T-DM1的不良反应一致且总体受。

　　这项研究将再次改变临床实践，HER2+乳腺癌患者可以从新辅助治疗后的强化治疗进一步提高获益。

　　近几年HER2+早期乳腺癌的治疗策略不断发生变化：

　　针对高复发风险的患者可采用帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗的方案，针对HR+高复发风险的患者可以选择在完成1年曲妥珠单抗为基础的方案后继续应用来那替尼1年；

　　如果在新辅助后仍然未达到病理完全缓解的患者可以采用T-DM1的强化治疗方案；

　　对于部分淋巴结阴性小肿瘤患者，可采用单周联合1年曲妥珠单抗的降阶治疗方案，个体治疗的选择在HER2+早期乳腺癌的治疗中得到了展示。

　　三阴性乳腺癌更多结果值得期待

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一类异质性较强的恶性肿瘤，因为缺少明确的靶点，目前化疗作为主要的治疗手段[12]。近年来新辅助治疗逐渐成为新药研发的重要平台[13]，多项针对TNBC的新药临床研究也相继展开，包括PD-1/PD-L1抗体、铂类和PARP抑制剂，也期待后续新的结果公布进而改变临床实践[14]。

　　专家简介

　　马飞教授

　　马飞，主任医师、教授、博士生导师。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科副主任。兼任国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员、国家卫生健康委员会青创中心青年导师、中年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长、中国抗癌协会整合肿瘤分会副主任委员、中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员、中国医促会乳腺癌青委会主任委员、北京乳防治学会健康管理专业委员会主任委员、中国抗癌协会乳腺癌青年委员会副主任委员、Cardio-Oncology等中英文杂志编委等职。

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