两路夹击，看癌细胞哪里逃？三阴性乳腺癌治疗有了新希望 | 一周

　　文丨Sharon

　　来源丨医学界肿瘤频道

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　　这种药物有望成为三阴性乳腺癌新疗法

　　中美科学家在Cancer Cell发表的一项研究[1]发现，一种基于天然蛋白质的治疗药物“重组Tinagl1蛋白”，能够同时阻断乳腺癌细胞生长和向其他器官转移的两个主要途径，有望成为三阴性乳腺癌的新疗法。

　　三阴性乳腺癌是一种高度侵袭性的癌症，占所有乳腺癌病例的12％-17％。三阴性乳腺癌复发率高，治疗选择少，再加上可能对治疗产生耐药，所以患者总体预后较差。

　　“人们试图阻止三阴性乳腺癌的扩散，但到目前为止的尝试都失败了。因为当你尝试一种方法时，癌细胞可以通过找到其他逃脱途径进行代偿。”研究人员表示，这种新疗够同时阻断两种途径，达到“一石二鸟”的作用。

　　这项研究发现，Tinagl1能够以不同的方式，抑制导致三阴性乳腺癌侵袭性和耐药的两种主要途径，克服了癌症用于逃避治疗的代偿机制。

　　一方面，Tinagl1通过阻断促肿瘤蛋白表皮生长因子受体（EGFR）基因的作用来治疗癌症。EGFR基因的突变会导致EGFR信号传导活性飙升，向细胞发送促生长信号，并促进肿瘤生长和转移至身体其他部位。而靶向EGFR的治疗在临床上取得的成功有限，可能是因为癌细胞找到了新的生长途径。

　　另一方面，Tinagl1还会对整合素产生影响。整合素参与调节细胞迁移、粘附以及转化为肿瘤。而Tinagl1似乎能够通过干扰促进细胞迁移、生长和存活的粘着斑激酶（FAK），进而影响整合素信号传导。

　　研究人员观察了从人类患者中采集的800多个乳腺肿瘤样本。他们发现具有较低Tinagl1基因表达的肿瘤样本更可能来自晚期肿瘤和生存期较短的患者，而具有较高Tinagl1基因水平的肿瘤与良好的患者结果更紧密相关。这种差异在三阴性乳腺癌亚组中最为突出。

　　为了测试具有Tinagl1基因能否防止肿瘤生长和扩散，研究人员设计了表达高水平Tinagl1基因的人和小鼠肿瘤细胞。结果发现，小鼠癌细胞中Tinagl1高表达使肿瘤生长缓慢，这些肿瘤不太可能转移到肺部。

　　另外，研究人员还对患有乳腺肿瘤的小鼠使用了Tinagl1蛋白，发现治疗7周能够显著抑制原发肿瘤生长和自发性肺转移，同时没有明显的副作用。一项研究Tinagl1 治疗时机的研究还发现，Tinagl1即使在肿瘤开始转移后仍然有效。

　　该团队还研究了Tinagl1抑制的机制，发现该蛋白通过抑制EGFR和整合蛋白/ FAK信号通路，进而达到相比单一通路抑制剂更好的结果。

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　　抗血小板药可以降低结风险20%-30%

　　根据在Clinical Gastroenterology and Hepatology杂志发表的一项西班牙研究[2]，抗血小板药氯吡格雷有助于降低结直肠癌风险，无论是单用还是与低剂量阿司匹林联用。

　　研究人员指出，已有多项研究表明低剂量阿司匹林对结直肠癌具有保护作用，虽然确切机制尚不明确，但有研究认为可能与阿司匹林的抗血小板作用有关。

　　由于目前尚不清楚其他作用机制不同的抗血小板药物（如氯吡格雷）是否有相同的化学保护作用，所以本研究对此进行了探索。

　　研究人员对来自西班牙初级保健数据库中的患者进行了巢式病例对照研究。他们分析了15，491名结直肠癌患者的数据，并根据年龄、性别和年份将其与随机选择的60，000名个体（对照组）进行匹配，以确定低剂量阿司匹林和氯吡格雷对结直肠癌风险的影响。

　　结果发现，低剂量阿司匹林与总体结直肠癌风险降低17%（aOR=0.83；95％CI 0.78-0.89）相关，接受治疗超过一年的患者的结直肠癌风险降低21%（aOR=0.79；95％CI 0.73-0.8）。

　　同样，使用氯吡格雷可以降低总体结直肠癌风险20%（aOR=0.8；95％CI 0.69-0.93），使用超过一年者结直肠癌风险降低35%（aOR=0.65；95％CI 0.55-0.78）。

　　双联抗血小板治疗与单独使用任何一种药物具有相同的效果。

　　研究人员表示，本研究结果表明，氯吡格雷对结直肠癌也具有化学保护作用，而且与低剂量阿司匹林的效果相当。这一发现间接支持了这一的假设，即低剂量阿司匹林的化学保护作用主要是通过使血小板中的COX-16永久性失活介导的。

　　阿司匹林用于结直肠癌预防已有指南推荐。美国预防服务工作组（USPSTF）在其2007版建议中曾予以反对，但在2016年又“变卦”了，认为10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50-69岁人群，应考虑服用低剂量阿司匹林来预防心血管病和结直肠癌[3]。

　　不过药不能乱吃，要不要吃、怎么吃还得根据自身情况决定。今年Lancet杂志上发表的一项研究[4]就发话了，阿司匹林预防结直肠癌的作用还与体重相关，体重轻、剂量大则反而会增加风险。

　　至于氯吡格雷，让我们期待能够有更多的研究证据。

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　　系统性红斑狼疮与16种癌症风险增加相关

　　南京医科大学第一附属医院鲁严教授等研究[5，6]发现，系统性红斑狼疮与16种癌症风险增加相关，包括、、等；不过前列腺癌和皮肤风险降低。

　　这一研究发表在Arthritis Research & Therapy杂志。

　　研究人员指出，由于早期细致的诊断和治疗的进展，近几十年来系统性红斑狼疮患者的生存率显著提高，但其死亡风险仍是一般人群的2-5倍。而死亡风险升高并不仅仅是全因死亡，还包括癌症死亡，因此应该更多地关注系统性红斑狼疮患者的癌症发生风险。

　　为此，研究人员在PubMed、EMBASE和Web of Science三个在线数据库中搜索了2018年5月15日之前发布的相关文章，并最终纳入24项研究。采用汇总标准化发病率（SIR）来揭示系统性红斑狼疮与癌症风险之间的关系。

　　结果发现，无论男性还是女性中，系统性红斑狼疮均与总体癌症风险升高相关，汇总SIR为1.28（95％CI 1.16-1.42）。

　　具体而言：

　　对于淋巴/造血系统恶性肿瘤，在11项研究中，非霍奇金淋巴瘤（SIR 4.93，95％CI 3.81-6.36）和霍奇金淋巴瘤（SIR 2.60，95％CI 2.14-3.17）的风险增加。另外，有10项研究显示白血病（SIR 2.01，95％CI 1.64-2.47）风险增加，4项研究显示多发性骨髓瘤（SIR 1.48，95％CI 1.02-2.14）风险增加。

　　在生殖系统癌症中，有19项关于系统性红斑狼疮和乳腺癌的研究，但没有研究显示两者相关（SIR 0.89，95％CI0.77-1.04）；与子宫癌（SIR 0.70，95％CI 0.46-1.07）和卵巢癌（SIR 0.92，95％CI 0.74-1.33）也没有关联。然而，宫颈癌（SIR 1.56，95％CI1.29-1.88）和阴道/外阴癌（SIR 3.48，95％CI 2.69-4.50）的风险增加。

　　对于泌尿系统癌症，系统性红斑狼疮降低前列腺癌风险（SIR 0.78，95％CI0.70-0.88），但增加肾癌风险加（SIR 2.10，95％CI 1.11-3.96）和膀胱癌（SIR 1.86，95％CI 1.16-2.99）。

　　在消化系统癌症中，食管癌（SIR1.64，95％CI 1.43-1.87）、胃癌（SIR 1.31，95％CI1.04-1.63）和肝胆癌（SIR 2.37，95％CI 1.67-3.38）有显著相关性；但胰腺癌（SIR 1.24，95％CI 0.97-1.60）和结直肠癌（SIR 0.97，95％CI0.85-1.09）无关。

　　对于呼吸系统癌症，系统性红斑狼疮与肺癌（SIR 1.62，95％CI1.40-1.87）、口咽癌（SIR 1.52，95％CI 1-2.30）和喉癌（SIR 2.90，95％CI 1.82-4.62）之间显著相关。

　　此外，系统性红斑狼疮与皮肤黑色素瘤风险降低（SIR 0.72，95％CI 0.56-0.93）相关，而非黑色素瘤皮肤癌（SIR 1.41，95％CI 1.07-1.87）和甲状腺癌（SIR 1.80，95％CI1.46-2.23）的风险增加。脑癌没有关联。