吴健雄教授：2018年肝癌有哪些争议、新技术、新药？ | 年终盘点

　　文丨吴健雄 柳云贺 中国医学科学院肿瘤医院

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　我国是大国，同时也是肝癌大国，全球每年有74万多新发病例，其中约55%在中国。那么，肝癌的治疗重点是什么，如何提高治愈率，在过去的一年里肝癌的防治工作又有哪些值得注意的新进展？笔者结合本专业的发展现状及自己的临床应用研究，在此和读者朋友们分享一些浅见。

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　　肝癌的发病率居高不下，并趋于老年化

　　肝癌的发生与肝炎病毒（病毒或病毒）感染、黄曲霉素暴露、饮酒、代谢、肝癌家族史等因素有关，其中肝炎病毒感染和黄曲霉素暴露是导致肝细胞癌最重要的相关因素。

　　乙肝疫苗的使用（一级预防）在青年人群肝癌的防治中起到巨大作用，同时，随着生活水平的提高、卫生条件的改善，年轻人饮食中黄曲霉素的暴露水平降低，以及膳食结构的改变对肝癌发病率下降也起到显著影响。

　　然而，丙肝病毒感染人群的增加和人口老年化仍是导致肝癌发病率增高的主要因素。新近的流行病学研究表明，60-69岁年龄组是我国肝癌高发人群。年龄越大，暴露于危险因素的时间越长，致癌的可能性就越大。又因随着年龄增长，组织器官和细胞的生理机能逐渐减退，且肝脏的血流量及再生能力亦逐渐降低，对肝癌的治疗都将造成不利影响，必将增加治疗的危险和难度。

　　02

　　中央型肝癌仍是肝癌诊治的难点

　　中央型肝细胞癌（以下简称中央型肝癌）是指与肝静脉、门静脉、胆管系统肝内主干分支或肝后下腔静脉粘连，或距离小于1cm的肝细胞癌。该部位肿瘤紧邻肝内外重要管道，较周围型肝癌更易侵犯大血管和胆管分支而发生肝内、肝外转移，也可能压迫重要管道引起相应严重并发症，预后往往较差。该部位肿瘤因位置特殊，手术无法达到1cm的相对安全切缘，加之手术难风险均较大，以往通常认为是手术禁区，其他治疗方式取得的治疗效果亦不佳，成为西医治疗肝癌的难点。

　　笔者所在研究团队，即中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科肝癌治疗组，经过10余年探索，取得可喜成果，目前中央型肝癌的切除率、生存率和生存质量达到世界领先水平。这与肝癌治疗的整体及微创观念、手术方式及技巧、多学科协作理念等多方面因素有关。

　　03

　　手术仍是肝癌最有效的治疗方式

　　近年来，肝癌的各种治疗方式，如介入、消融、放疗、靶向药物等都在不同程度发展，但对于具有手术指征的患者，手术目前仍是最有效的治疗方式。

　　但大家应该注意一点，肝癌是全身性疾病的局部表现，治疗上一定要有整体意识，不能为了切肿瘤而切肿瘤，手术治疗的根本目的是提高患者的治愈率和生存率，改善生活质量。手术会带来身体免疫力的降低，在此过程中必须坚持微创意识，从每个角度、每个操作都要考虑到在治疗肿瘤的同时带给患者最少的损伤。

　　微创外科至少包括三方面内涵：微小切口，即腹腔镜技术；肝脏切除微创化，即精准肝切除；精确血流阻断。我们从这三个方面具体介绍本研究组的一些经验及技术。

　　腹腔镜技术

　　目前腹腔镜技术因其切口微小、视野放大、恢复快速、并发症发生率低等优点发展得如火如荼，在妇瘤科、胃肠科、胸科等领域应用得较为广泛。在肝胆外科领域，也是方兴未艾，在一些大型三甲医院，几乎成为肝脏肿瘤切除的常规手术方式。从近年来学术交流会议及继续教育的内容来看，腹腔镜技术仍是外科领域关注的热点，也是未来发展的趋势。

　　但今年《新英格兰医学杂志》连续发表了两篇文章，指出与传统开腹手术相比，腹腔镜根治性切除手术，在术后死亡风险及复发风险上显著提高。这一结论不可谓不令人震惊，当然具体原因还没有找到，作者分析可能是造CO2气腹时肿瘤细胞播散等。

　　虽然说国外的研究和国内的结果不一定一致，毕竟国内普遍认为腹腔镜手术的远期疗效是不弱于开腹手术的，在宫颈癌手术的结果也不能推广到所有外科领域的腹腔镜手术上，但这一结论是否应该引起我们的注意，并对发展火热的腹腔镜技术的适应症作更全面的思考和更深入的研究？相信国内对于这个领域更全面更细致更长久的研究会逐渐开展起来，笔者也期待相应结论的发表。

　　精准肝切除技术

　　近年来，对于肝胆外科技术，与腹腔镜技术同步发展的，是精准肝切除技术，这是精准医学理念在肝胆外科领域的具体表现，也是腹腔镜技术应用的一个内涵。

　　以中央型肝癌为例，手术方式通常分为半肝（或扩大半肝）切除术和肝中叶（包括规则或不规则）切除术，国外文献多建议行半肝切除术，以此争取相对根治机会，这可能与国外患者不甚普遍有关。

　　结合我国患者肝硬化明显这一现状，若采用扩大右半肝或左半肝切除术，不仅创伤较大且易发生肝功能衰竭等严重并发症。而肝中叶切除术手术难度更大，对技术要求更高，需要对肝内管道走行十分熟悉并具有娴熟的操作技巧，手术时要注意保存剩余功能肝脏的血流供应、静脉血回流、胆汁引流等情况。

　　本研究组提出个体化肝中叶切除技术，经过10余年的临床应用研究，取得了满意的治疗效果。个体化的肝中叶切除术，即结合肿瘤位置、大小、与重要管道关系、肝硬化程度、肝功能状况及全身其他重要脏器功能状况等因素而选择肝中叶的切除范围，即：①肝中叶切除，②肝IV段切除，③肝V、VIII段切除或联合两肝段切除，④中央区不规则切除。

　　在保证肿瘤完全切除的前提下，尽量保留正常功能的肝组织，可有效地保护机体的免疫功能，减免术后肝功能衰竭发生。

　　血流阻断技术

　　肝脏手术的另一个关键点在于血流阻断技术的合理应用。Pringle法操作简便，能够有效控制术中失血，在国内外肝脏外科临床实践中得到广泛应用，但对于手术时间较长的肝硬化患者，Pringle法更易造成全肝缺血缺氧损伤。

　　目前，各种区域血流阻断技术不断提出，其共同点为：术中阻断荷瘤肝叶或肝段相应的血管血流，保留非荷瘤肝组织的正常血供。

　　笔者在临床实践中提出了肝区域选择性适时血流阻断技术（selective and dynamic region-specific vascular occlusion technique， SDRVO），具体措施为：在切肝过程中，在肝外将肝血流阻断分为肝右叶、左内叶、左叶及尾叶四个区域进行，根据肿瘤累及的肝段所在区域，决定不同区域、不同关键时间的出、入肝血流阻断，极大限度地避免肝脏缺血缺氧的范围，最大限度地缩短切肝血流阻断时间，同时又始终保留门静脉血流通畅，避免消化器官的淤血，从而有效减少术中出血、减轻、促进术后康复。

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　　加强整体观与精准化协同是肝癌治疗的发展方向

　　多学科协作是提高疗效的必由之路。目前，多学科专家协作组（multipledisciplinary team，MDT）的诊疗模式已在国内多个中心开展，这一理念已深入人心，是肿瘤治疗的大势所趋。通过这一模式，综合各学科治疗优势，合理序贯安排各种治疗方法，为癌症的规范化、个体化诊疗提供指导。

　　而肝癌的治疗也是如此，笔者所在肝胆外科研究组联合院内外其他专业科室，包括介入科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科、超声科、营养科、心理科、肝病内科、中医科等，每周定期组织多学科联合诊疗会，对疑难病例进行多学科会诊制定诊疗计划并及时实施，使患者受益。下面扼要介绍肝癌治疗的几种重要方法。

　　局部消融及肝血管介入治疗

　　在肝癌的治疗中，局部消融及肝血管介入治疗的作用毋庸赘言：对于小于3cm的肝癌，有报道示局部消融的治疗效果同手术是一样的，而介入的应用更为广泛，特别是首诊的肝癌患者仅有约20%-30%能直接手术，其余大部分患者可能都要接受肝血管的介入治疗。

　　而治疗过程中要特别注重对患者的精神鼓励和心理帮扶，要重视营养支持治疗的管理，以及应该重视中国传统中医药与西医肝病内科协同治疗的积极作用，如扶正、调理、护肝及抗病毒治疗等。必须强化整体意识，避免过度治疗。

　　放射治疗

　　这里值得一提的是，近年来，随着技术不断发展、理念不断更新，作为肿瘤三大治疗手段之一的放射治疗在肝癌的治疗中取得了良好效果。

　　对于肝癌合并门静脉癌栓、肝静脉癌栓或下腔静脉癌栓的患者，不论从已报道的研究成果，还是从本研究组观察到的临床效果来看，术前放疗可使大部分患者原发肿瘤缩小，对于癌栓效果更好，为大部分患者赢得了更好疗效的手术机会。

　　中央型肝癌手术切除因无法达到1cm安全切缘，联合术中瘤床放疗通过直视下放置限光筒，既提高靶区剂量，又能最大限度地保护周围正常组织，进行单次大剂量照射，生物学效应好。本研究组的一项前瞻性研究表明，中央型肝细胞癌手术切除联合术中瘤床放疗具有较好的安全性及可行性。

　　同样是针对手术切除面临的窄切缘、甚至是裸切缘情况，本研究组首次报道了肝细胞肝癌窄切缘术后辅助放疗前瞻性随机对照研究的结果：与单纯窄切缘手术组相比，窄切缘手术联合术后放疗组的总生存（OS）率和无病生存（DFS）率均有显著优势。该研究显示术后辅助放疗可弥补窄切缘手术的不足，而且未带来明显的不良反应，为进一步深入研究奠定了基础。

　　05

　　药物治疗可能开启肝癌治疗的新时代

　　传统化学治疗

　　以往认为，晚期肝癌传统内科药物治疗的疗效不理想，但2013年的EACH研究数据显示，含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

　　分子靶向治疗

　　分子靶向治疗，特别是抗血管生成是肝癌药物治疗的基本策略。美国FDA于2007年12月批准索拉非尼为晚期肝癌治疗一线用药，并于2017年5月批准瑞戈非尼作为二线用药治疗既往索拉非尼失败的肝细胞癌。

　　需要关注的是，2018年3月日本批准了仑伐替尼作为治疗肝癌的一线药物，2018年9月我国药品监督管理局也批准了仑伐替尼用于无法切除的肝癌的一线治疗，因为有研究表明仑伐替尼有不劣于索拉非尼的疗效。

　　而CELESTIAL研究（III期临床研究）证实卡博替尼在延长晚期肝癌的OS方面效果佳，预示其有可能作为另外一种抗肝癌的二线药物。

　　2018年ASCO会上，REACH-2试验结果显示，针对AFP＞400ng/ml的索拉非尼治疗失败的肝癌患者，与安慰剂相比，Ramucirumab无论在总生存还是无进展生存时间上都为患者带来了获益。

　　免疫治疗

　　近年来免疫治疗研究火热。2017年ASCO 报道的一项关于PD-1抑制剂Nivolumab的研究初步表明，Nivolumab作用于未使用及使用过索拉菲尼失败的肝癌患者，其OS分别为28.6个月和15个月。美国FDA 已于2017年9月批准Nivolumab作为肝癌的二线药物。

　　而其他针对抗PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体的免疫药物，以及联合分子靶向药物的多项研究，目前正在开展中。本研究组目前参与的一项细胞免疫研究，即扩增活化的淋巴细胞（EAL）在高复发风险原发性肝细胞癌外科根治性切除术后预防复发的有效性和安全性的多中心、随机、开放标签的II期临床研究，目前正在招募患者。

　　专家简介

　　吴健雄教授

　　吴健雄，医学博士、主任医师、博导。国家癌症中心/中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院学术委员会委员、肝胆外科主任。美国UCLA医疗中心访问教授，第461次和611次香山科学会议执行主席，国际肝胆胰外科协会(IHPBA)成员，海峡两岸医药卫生交流协会常务理事、肿瘤防治专家委员会主任委员、全国肝癌专业学组主任委员，中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员、肠外肠内营养学分会常务委员、北京分会肠外肠内营养学专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员，中国医师协会结直肠癌肝转移专业委员会副主任委员、外科医师分会肝脏外科医师委员会第一届委员会委员、肿瘤防治规范化培训工作委员会肝脏肿瘤专家组委员，北京肿瘤学会理事，中华医学科技奖评审委员会委员，北京市医疗事故技术鉴定专家委员会委员。

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