朱笕青教授：卵巢生殖细胞瘤保留生育功能的策略

　　一、概述

　　卵巢恶性生殖细胞肿瘤(malignant ovarian germ cell tumors， MOGCTs)在亚洲及我国约占卵巢恶性肿瘤的12%-25%，多发于青少年女性和儿童。MOGCTs包括无性细胞瘤、未成熟、（又称内胚窦瘤)、胚胎癌、原发性绒癌以及混合性生殖细胞肿瘤等多种组织病理学类型，前三者最常见，占所有MOGCTs的70%以上。由于无性细胞瘤与其他非无性细胞瘤在生物学行为上有所差别，在治疗上需区别对待。

　　由于MOGCTs好发于10-30岁的青少年女性，许多患者有生育要求。手术是治疗MOGCTs的主要手段，根据分期不同及是否需保留生育功能而采取手术方式也不相同。除了少数早期患者外，大多数患者需在术后接受辅助化疗。MOGCTs对化疗十分敏感，因此保留子宫及对侧附件的保守性手术几乎适用于任何期别的MOGCTs。

　　二、保留生育功能的治疗

　　1、分期

　　Ⅰ期：病变局限于卵巢

　　Ⅱ期：病变累及一侧或双侧卵巢伴盆腔扩散（骨盆边缘下方）。未累及腹腔。

　　Ⅲ期：病变累及一侧或双侧卵巢，并且病变播散超出盆腔，累及到腹膜腔，或者腹膜后淋巴结转移。

　　Ⅳ期：远处转移（病变超出腹膜腔以外，或腹腔内实质脏器受累）

　　2、治疗原则

　　根据患病女性有无生育要求来选择手术方式。若无生育要求，实施全面的手术分期；若有生育要求，则行保留对侧附件及子宫的手术分期。无性细胞瘤Ⅰ期或未成熟畸胎瘤Ⅰ期G1，术后可不化疗，进行严密随访。除此之外的其它患者均需辅助化疗（包括任何期别的胚胎性癌或内胚窦瘤、Ⅱ～Ⅳ期无性细胞瘤、 Ⅰ期G2/G3或Ⅱ～Ⅳ期未成熟畸胎瘤等）。

　　3、手术分期步骤

　　MOGCTs手术分期参照上皮性卵巢癌，1.抽取腹水或冲洗盆、腹腔行脱落细胞检查；2.尽可能完整取出，避免包膜破裂，并送冰冻切片；3.全面探查及评估所有腹膜、肠表面、横膈、肝表面，粘连或可疑之处行活检；4.若无明显种植灶，则腹膜随机取样活检，包括子宫窝、膀胱浆膜面、两侧盆侧腹膜、两侧结肠旁沟、横膈面；5.全子宫双附件切除术(需生育者则保留子宫和对侧附件)；6.横结肠水平下切除大网膜，两侧盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除（取样）；7.对于晚期MOGCTs，尽可能切除所有的肉眼可见腹盆腔转移结节，至少残留灶不超过1cm，尤其是非无性细胞瘤。

　　4、保留生育功能手术的可行性

　　1.除10-15%的无性细胞瘤外，其它MOGCS多为单侧卵巢发病；2.肿瘤的转移和复发几乎不累及对侧卵巢和子宫；3.对以铂类为基础的联合化疗高度敏感；4.部分肿瘤有特异性肿瘤标志物(AFP， hCG， LDH)，敏感度高，便于病情监测；5.联合化疗对MOGCTs患者内分泌和生殖功能的影响在很大程度上可逆，并研究探索出一些在化疗中保护卵巢功能的方法。

　　5、手术方式

　　（1）无生育要求：包括全子宫双附件切除、部分大网膜切除、腹主动脉旁及盆腔淋巴结取样术、盆腹腔腹膜多点活检及脱落细胞送检。对于晚期患者应尽可能切除盆、腹腔肉眼可见转移灶，尤其是非无性细胞瘤的MOGCTs。

　　（2）有生育要求：手术范围同上，但保留子宫和对侧附件。术中探查对侧卵巢无异常，一般不推荐对侧卵巢活检，以避免因粘连或卵巢功能衰竭引起继发性。

　　（3）有人认为无性细胞瘤双卵巢受累率高，建议常规对侧卵巢活检，但楔形切除可能使15%的患者卵巢功能衰退，因而宜在冰冻切片确诊，且对侧卵巢肉眼观可疑的情况下实施。

　　以往认为MOGCTs患者保留生育功能仅限于Ⅰ期，现认为只要病变未累及对侧附件及子宫，任何期别均可行保留生育功能的手术。若双侧卵巢均受累但生育要求强烈，可考虑切除双侧卵巢，但保留子宫，治疗结束后经辅助生殖技术（借卵）完成生育。但这一治疗方式难度大，涉及复杂的伦理问题，目前国内尚未开展。而无性细胞瘤对化疗高度敏感，即便双卵巢发病，只要术中观察到正常卵巢组织，可以考虑行一侧卵巢切除而另一侧卵巢肿瘤剥除术，或者双侧卵巢肿瘤剥除术。

　　6、淋巴结切除？

　　对于已经完成生育的成年妇女需实施淋巴结切除以便精确分期。而儿童和青少年患者行淋巴结清扫尚有异议。有人认为MOGCTs对化疗敏感，即便复发也可用挽救性化疗补救，手术范围的大小并非影响生存的关键因素，而残留灶的大小是影响预后的独立因素。腹膜后淋巴结清扫术尽管可以发现隐匿的转移淋巴结，但亚临床状态的转移淋巴结仍可能被化疗消灭。有研究显示早期MOGCTs患者行淋巴结切除术或有淋巴结阳性皆非影响生存的独立预后因子。故欧洲肿瘤内科协会(European Society for Medical Oncology，ESMO)建议对于青少年患者术中可仅切除探查有异常的淋巴结。

　　7、大网膜切除？

　　浙江省肿痛医院资料显示42例肉眼观早期的MOGCTs，切除了大网膜或部分大网膜，仅1例术后病理提示大网膜转移。复旦大学附属妇产科医院报道49例，无一有大网膜转移。我们认为早期患者大网膜转移率低，若肉眼观正常且术后需化疗者，可以省略不切。NCCN指南也提出，对儿童和青少年的早期MOGCTs可不行全面的手术分期。

　　8、复发患者保留生育功能问题

　　对于复发MOGCTs患者行保留生育功能的治疗仅有个案报道，缺少大样本的研究。再次手术是否可以继续保留未受累的对侧附件及子宫仍无定论。

　　三、保护生育力

　　1、妊娠和生育能力

　　浙江省肿瘤医院2003年1月至2010年12月间实施保留生育功能手术的MOGCTs患者共31例。5年总生存率为83.6%，化疗期间停经率为86.2%，停止化疗后所有患者月经周期逐渐恢复，部分患者经量较化疗前有所减少，妊娠率为60.0%。综合其他文献， 多数MOGCTs患者术后化疗期间会出现，约90%患者能恢复正常月经周期，月经周期恢复正常多发生在化疗结束后2-3月。然而月经恢复并不等于卵巢功能恢复正常，部分患者生育功能会受到化疗影响，妊娠率大约在56%~86.7%，可能与化疗方案中的对卵巢的损伤有关。有学者认为超过3周期的含铂化疗会显著降低生育能力。

　　2、化疗中卵巢功能保护方法

　　如何更好地保护卵巢功能以便能日后完成生育，许多研究仍在探索之中。诸如卵子及胚胎冷冻保存，卵巢组织的冻存与移植，化疗期间采用激素疗法使卵巢“休眠”等等。一些研究采用肌注GnRH-a来保护卵巢功能，认为这种保护作用较为肯定。但仍缺乏高级别的随机对照研究证据支持。有报道口服避孕药也可能对卵巢功能具有保护作用。

　　2017年有研究证实mTOR抑制剂对小鼠生育能力的保护。雌性小鼠每周用治疗，随后随机分组，接受依维英司(mTOR1抑制剂)或INK128 ( mTOR 1/2抑制剂)治疗，对照组则不用药。结果发现：化疗联合mTOR抑制剂治疗的小鼠平均每窝产幼仔7.4只，而对照组仅3.4只 。此外，不用mTOR抑制剂治疗的小鼠原始卵泡数量减少64%。研究显示：mTOR抑制剂保护了卵巢储备、原始卵泡数量、血清抗苗勒氏管激素水平及生育能力。化疗导致小鼠的后代减少可以被mTOR抑制剂逆转。通过把mTOR活性降低2-4倍从而保护了卵巢功能及生育能力。这一发现表明，在化疗时有可能通过药物来实现生育功能的保留。

　　综上所述，鉴于MOGCTs多为未生育的早期患者，保留生育功能手术的安全性已得到证实。减小手术范围（诸如不常规切除大网膜、淋巴结）是否可以作为保留生有功能患者的标准术式，仍需进一步随机对照研究证实。化疗期间卵巢功能保护的安全性，有效性亟侍解决。诸如GnRH-a等药物的确切价值、以及对化疗疗效是否有影响等，均值得进一步研究探索。生育功能的恢复而非仅仅月经周期的恢复，也是关注的重点。