放疗时代下的鼻咽癌化疗进展

 

　　病变位于头颅中央，常侵犯至临近的咽旁间隙、颅底骨质及颅神经等，外科手术困难。鼻咽癌对放射线较敏感，故放疗成为其首选及主要的治疗方法，早期患者放疗效果较好，5 年生存率约75%～85%，中晚期患者单纯放疗疗效差，5年生存率仅37%～55%。由于鼻咽腔位置隐蔽，肿瘤外侵方式不一，临床症状与体征复杂多样，早期病变易被忽视、漏诊或误诊，约60%～70%的患者就诊时已是局部区域晚期，局部复发和远处转移是这类患者治疗失败的主要原因，目前常用放化疗联合方案来提高疗效。

　　中晚期标准：同期放化疗+辅助化疗

　　美国0099试验是首项显示同步放化疗联合辅助化疗较单纯放疗可改善局部区域晚期鼻咽癌患者总生存（OS）的Ⅲ期临床研究。该研究入组185例局部晚期鼻咽癌患者，随机将其分为单纯放疗（对照组）和顺铂（DDP）同步放化疗联合DDP+氟尿嘧啶（FU）方案辅助化疗组（试验组），两组5年无进展生存（PFS）率分别为29%和58%，5年OS率分别为37%和67%，均有显著性差异，但试验组＞3级毒性反应的发生率是对照组的2 倍，37%的患者无法耐受辅助化疗。之后新加坡、中国香港、中国内地等多家中心的Ⅲ期临床研究均验证了该结果，同期放化疗联合辅助化疗的方案被广泛接受，成为中晚期鼻咽癌的标准治疗方案。

　　在临床实践中，鉴于Ⅱ期患者也存在一定比例的远处转移，因此，在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，除了T1N0M0的Ⅰ期患者外，均建议行放化疗综合治疗。

　　迄今为止，有10余项Ⅲ期临床试验探索了化疗在中晚期鼻咽癌中的作用，这些研究均证实同步放化疗或同步放化疗联合辅助化疗可改善患者OS，而单纯诱导化疗或辅助化疗对OS无帮助，仅诱导化疗可提高局部控制率及无瘤生存。Baujat等2006年报告的荟萃分析显示，以铂类为主的同步放化疗可将中晚期鼻咽癌患者5年OS率提高6%，但诱导化疗或辅助化疗无改善OS的作用。

　　综上所述，一个争议性问题因此提出：既然单纯辅助化疗无效，那么同步放化疗联合辅助化疗的有效性是否仅由同步放化疗所贡献？目前已有单位开展了对比同步放化疗联合辅助化疗与同步放化疗疗效的研究，以明确辅助化疗在鼻咽癌综合治疗中的疗效和地位，避免过度治疗

研究热点：诱导化疗联合同步放化疗

　　鼻咽癌放疗后肿瘤瘤床部位血管闭塞可能导致辅助化疗疗效下降。此外，由于放疗中出现的黏膜炎、体重下降等可导致患者体质变差，放疗结束后口腔黏膜反应仍可持续2~3周，使得患者对辅助化疗的耐受性、依从性变差。另外，在鼻咽癌辅助化疗尚未有肯定的结论前，专科医生对辅助化疗的不同解释亦造成患者不能顺利完成辅助化疗。以上原因造成辅助化疗的顺应性较差，在既往的临床试验中，辅助化疗的顺应性仅为55%~65%。

　　如果放弃辅助化疗仅采用同步放化疗，则可能无法降低鼻咽癌治疗后的远处转移率，因为同步放化疗的理论依据在于通过化疗药物使肿瘤细胞增殖周期同步化、干扰肿瘤细胞亚致死性损伤后的DNA修复，化疗药物与放疗同时使用可发挥协同增效作用，同步化疗的作用理论上多表现为提高局控率，因为3个周期的单药化疗对亚临床转移灶的杀灭作用非常有限。

　　鉴于上述结果，研究者考虑以诱导化疗联合同步放化疗替代目前同步放化疗联合辅助化疗的方案。

　　诱导化疗的优点在于：①没有放疗造成的血管闭塞和纤维化，肿瘤血供良好，有利于化疗药物在局部病灶的分布及发挥作用；②放疗前患者的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性；③可在短期内减轻肿瘤负荷并缓解由于肿瘤引起的各种临床症状，一方面增加了肿瘤对随后放疗的敏感性，同时也增强了患者对疾病治愈的信心；④尽早杀灭全身的亚临床转移病灶；⑤肿瘤退缩可使随后的放疗计划设计和剂量计算简单化。

　　目前有4 项Ⅱ期临床试验和1 项回顾性研究探讨了诱导化疗联合同步放化疗在鼻咽癌中的可行性（见表1）。结果表示，与辅助化疗相比，诱导化疗的顺应性非常好（接近100％），同期化疗的完成情况也明显优于既往研究。目前，中国香港已开展了一项多中心Ⅲ期临床试验，对比诱导化疗联合同步放化疗与同步放化疗联合辅助化疗治疗鼻咽癌的远期疗效和可行性。