ACOG他莫昔芬与子宫癌指南

　　服用他莫昔芬的妇女子宫内膜增殖、子宫内膜增生、子宫内膜癌及子宫肉瘤风险可能增加，出现任何异常阴道出血、血性白带及出血后等均应进行评估。绝经后妇女服用他莫昔芬应密切监测子宫内膜增生或癌症症状。接受他莫昔芬治疗的绝经前妇女不会出现风险增加，不需要常规妇科护理以外的监测。

　　除非患者已确定为子宫内膜癌的风险升高，不能证明常规子宫内膜监测是提高使用他莫昔芬的妇女早期检出子宫内膜癌的有效方法，因此不予推荐。对于非典型子宫内膜增生，应制定适当的妇科管理方案，对于他莫昔芬的使用应重新评估。

　　他莫昔芬是一种非甾体类抗雌激素剂，广泛用于乳腺癌的辅助治疗。它已被美国食品和药物管理局批准用于下列适应症：

　　乳腺癌的辅助治疗

　　转移性乳腺癌的治疗

　　降低高危妇女乳腺癌的发病率

　　产科和妇科医生经常面对乳腺癌妇女或高危妇女，他们可能对接受他莫昔芬适当治疗的妇女的随访给予咨询意见。委员会意见旨在针对接受他莫昔芬的女性，回顾预防和检出的风险和护理建议。

　　他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂(SERMs)药物的一种。虽然他莫昔芬治疗的主要作用源于它的抗雌激素性质，但它也具有雌激素活性。标准剂量的他莫昔芬可能与子宫内膜增生、息肉、浸润性癌和子宫肉瘤相关。

　　大多数研究发现，与年龄匹配的一般人群相比，服用他莫昔芬的妇女子宫内膜癌相对风险增加到2到3倍。使用他莫昔芬治疗的妇女子宫内膜癌的风险水平具有剂量和时间依赖性。研究表明，使用他莫昔芬治疗(20毫克/天)的患者其疾病分期、组织学特征、个体肿瘤生物学特征等与一般人群不同。然而，一些报告也表明，使用高剂量他莫昔芬治疗的妇女(40毫克/天)容易发展为侵袭性更强的肿瘤。

　　国家外科辅助乳腺和肠计划项目早期研究显示，他莫昔芬使用者(20毫克/天)人群中子宫内膜癌的发生率为1.6例每1000例，而服用安慰剂的患者中这一数字为0.2例每1000人。这项研究发现，与安慰剂组相比，他莫昔芬治疗乳腺癌组的无病生存率高出38%，提示乳腺癌妇女使用他莫昔芬治疗带来的生存益处要大于子宫内膜癌风险。

　　他莫昔芬治疗可持续10年，可进一步降低乳腺癌复发和死亡风险。所有国家外科辅助乳腺癌患者肠项目试验的更新数据显示，他莫昔芬使用者人群子宫内膜癌的发病率为1.26例每1000人，安慰剂组的这一数据为0.58例每1000人。

　　子宫肉瘤包括平滑肌肉瘤、子宫肉瘤、肉瘤、高级子宫内膜间质肉瘤、腺肉瘤，肉瘤不另行界定，发病率较罕见，估计占浸润性子宫癌病例的8%。在对所有的国家外科辅助乳腺和肠项目乳腺癌治疗试验进行回顾时发现，他莫昔芬治疗组妇女肉瘤的发生率为17例每100000患者年，而安慰剂组则为0。与之相似，一个关于他莫昔芬治疗高危妇女乳腺癌的单独试验进行了6.9年的随访，发现他莫昔芬组出现4个肉瘤患者(17例每100000患者年)，而安慰剂组为0。

　　这是对一般人群发病率的比较。国家外科辅助乳腺和肠项目数据难以对上述结果作出解释，这是因为子宫肉瘤的罕见性，以及使用他莫昔芬对子宫肉瘤发生率的影响不会作为原始报道的主要或次要终点。

　　国家外科辅助乳腺和肠项目预防试验(P-1)的数据表明，他莫昔芬预防可显著降低侵袭性和非侵袭性乳腺癌风险。但是在这项试验中发现，与接受安慰剂的妇女相比，使用他莫昔芬的女性出现子宫内膜癌的风险比为2.53。

　　此外，对于绝经前和绝经后的妇女而言，他莫昔芬诱导子宫内膜恶性肿瘤等病理状况的能力不同。高危人群的预防试验显示，对于不超过49岁的女性人群，使用他莫昔芬预防组和安慰剂组相比子宫内膜癌的发生率的差异无统计学意义;然而，在50岁以上的女性人群中，他莫昔芬治疗组与安慰剂治疗组的风险比为4.01。他莫昔芬治疗组女性每年发生恶性肿瘤的机率为3.05每1000例，而安慰剂组的这一比例为0.76每1000例。

　　另一项乳腺癌研究发现，对于绝经前患有乳腺癌的女性而言，曾接受治疗或未曾治疗组在超声检查所示的子宫内膜厚度、子宫体积或病理结果均无差异，而曾接受他莫昔芬治疗的绝经后妇女有更明显更多的异常。

　　虽然同步孕激素治疗可减少雌激素治疗引起的子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险，但孕激素对乳腺癌进程和对接受他莫昔芬治疗的女性子宫内膜的影响尚不明确。因此，不提倡使用这种方法来降低服用他莫昔芬的女性的风险。

　　在这些数据的基础上，该委员会建议如下：

　　基于新的数据显示有额外的获益，他莫昔芬的使用可以延长到10年。

　　任何不正常的阴道出血、血性白带、出血等都应进行检测。医师应该告知服用他莫昔芬的女性有关子宫疾病的风险，并且鼓励她们出现阴道点滴出血或出血及时报告。任何此类症状都应该进行评估。

　　对于在开始时使用他莫昔芬无症状的女性，是患子宫内膜癌的一般风险，不推荐常规子宫内膜监测，包括阴道超声或者子宫内膜活检。

　　绝经后妇女服用他莫昔芬应密切监测子宫内膜增生或癌症症状。

　　使用他莫昔芬治疗的绝经前妇女未见子宫癌的风险增加，因此不需要常规妇科护理以外的监测。

　　除非患者已确定为子宫内膜癌风险增加，否则常规子宫内膜监测手段无法改善使用他莫昔芬的妇女子宫内膜癌早期检出。这种监测可能会导致更多的侵入性和昂贵的诊断程序，因此不予推荐。

　　新的证据表明，不典型增生高风险和低风险组的绝经后使用他莫昔芬治疗的妇女，应基于良性子宫内膜息肉的存在与否决定治疗方案。因此，绝经后妇女使用阴道超声可能起到治疗前筛选的作用，如果需要，可在他莫昔芬治疗开始之前行宫腔声学造影，或宫腔镜检查。

　　如果发展为非典型子宫内膜增生，应制定适当的妇科治疗方案，且他莫昔芬的使用应重新评估。如果患者同意继续使用他莫昔芬治疗并愿意承担其风险，则子宫内膜不典型增生的女性患者应考虑接受全子宫切除术。在全子宫切除术后，患者咨询乳房保健医生后可重启他莫昔芬治疗。