造血细胞移植在淋巴瘤治疗上的应用价值

 

    淋巴瘤在临床及病理上的分类一般可分成何杰金氏淋巴瘤及非何杰金氏淋巴瘤，依行政院卫生署癌症发生率统计及分析，非何杰金氏淋巴瘤在民国84年登记有案的有888例，粗发生率为每十万人口的4.18人占癌症发生的第十一位，但若探讨癌症的死因则非何杰金氏淋巴瘤居民国87年十大癌症死亡原因的第九位，死亡率为每十万人口4.50人，至于台湾地区何杰金氏淋巴瘤的比率与非何杰金氏淋巴瘤的比率据估计约为1比9，远比欧美地区的1比3为低。由于国人淋巴瘤发生的型态与欧美地区不同，据报告国人淋巴瘤发生的特点有较高比率的T细胞型态，较多的结节外淋巴瘤和较少第恶性度病理型态的淋巴瘤，因此治疗成果上一般较欧美地区淋巴瘤病人为差！理论上淋巴瘤属于内科化学治疗可以治愈的疾病，但事实上有许多国人在诊断淋巴瘤经治疗后仍然无法得到很好的治疗效果，究其原因除了疾病的型态特异外，治疗上的剂量强度考量仍是必须思考的问题！高剂量化学治疗并造血细胞移植的剂量强度已属超致死量，其在白血病的疗效已获肯定，但在淋巴瘤治疗方面的价值和实际疗效如何？仍须进一步探讨，本文依造血细胞移植在何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤的治疗使用情形分别介绍如下。

 

    造血细胞移植对何杰金氏淋巴瘤病人治疗的情形

    何杰金氏淋巴瘤病人传统上以MOPP、ABVD等一类的化学混合药剂治疗可以得到很好的治疗效果，但仍然有部分病人会在治疗后复发或治疗无效，对于这一类病人（据估计约达到30％）虽然第二线化学治疗甚或第三线化学治疗，仍然约有20％的治疗效果，但大多数病人终究无法达到良好的疗效，因此造血细胞移植对这类病人而言，无疑提供了一可以治愈之机会。目前自体移植对复发型何杰金氏淋巴瘤的疗效以美国Nebraska大学医学中心的报告为例，在一些已经历许多化疗后再复发的何杰金氏淋巴瘤病人移植，约57％的病人可以达到完全缓解，其4年的生存率可以达到45％。而加拿大温哥华以较强的高剂量和自体移植治疗则可以达到80％的完全缓解率，菲立普等在1989年报告传统化疗无效的何杰金氏淋巴瘤病人接受高剂量化学及放射治疗和自体移植后，69％病人可以达到完全缓解，但仍有将近10％病人因之前所接受的胸中膈放射治疗后导致间质性肺炎而死亡。因此何杰金氏淋巴瘤病人接受造血细胞移植虽然疗效很好，但移植所滋生的高剂量化学放射毒性反应仍是必须慎重考虑的问题！目前公认何杰金氏淋巴瘤病人若要做造血细胞移植，则必须考虑病人的一些因素如（1）体能状态（2）之前所曾接受的化学方剂数量，以及（3）是否有胸中膈腔疾病的存在？（4）是否有超过10公斤以上的肿块存在？

 

    至于移植的时机为何？一般主张病人若为第四期，疾病复发且有B症状或治疗后一年内疾病又复发的病人应为优先施行的对象。由于何杰金氏淋巴瘤病人在移植后的并发症可高达10％以上，因此目前临床上研究的目标为如何改善高剂量化学或放射治疗的使用方式或研究其他新的治疗方法，以及多次移植或对于部分高危险群病人，可以考虑使用异体移植配合造血生长因子的使用等都是改善非何杰金氏淋巴瘤病人治疗的另类思考。约翰等曾报告异体骨髓移植对复发型何杰金氏淋巴瘤病人的疗效，发现病人治疗后的复发率为18％远比自体移植病人的45％为低，但异体移植后的无病存活率则为47％与自体移植病人的41％不相上下，因此异体移植对这类病人的真正疗效仍待进一步探讨！下一实际有关造血细胞移植在何杰金氏淋巴瘤病人治疗方面的进展，将包括各种不同治疗方剂的应用、单株抗体的使用、多次移植的施行以及异体周边造血细胞移植的广泛使用等！

 

    非何杰金氏淋巴瘤的造血细胞移植

    高剂量化疗并造血细胞移植在非何杰金氏淋巴瘤的治疗从1970年代晚期开始应用以来，1980年代已发现病人接受治疗后的疗效完全决定于病人治疗前的疾病状况。1990年代后高剂量化疗并造血细胞移植已在全世界各地积累了相当多的病例及经验，且又有一些随机分组的临床试验报告出炉，目前在全世界各地有关各种不同高剂量方剂合并造血细胞移植的结果，对于复发型非何杰金氏淋巴瘤病人的5年存活率约为41％，而3年的无病存活率则在22－40％之间，远比以传统化学治疗的无病存活率15％和2年无病存活率小于10％为高。至于那些对化学治疗仍有效的非何杰金氏淋巴瘤病人，在移植后的3年无病存户率则为50－60％，因此对于非何杰金氏淋巴瘤病人，接受高剂量治疗并造血细胞移植疗效的决定因素，除了病人淋巴瘤组织型态、移植时疾病的期别，以及使用的治疗方剂种类外，最重要的是病人在移植前疾病治疗的反应度！病人接受移植前的化疗反应度不仅可以影响病人在移植后的存活率，而且更可以影响病人在移植后相关合并症所引起的死亡率之高低，如病人移植时，其疾病为化疗抗药性，即其移植毒性反应为17.8％，而若病人移植时，其疾病为化疗敏感性其移植后毒性反应则为10％。至于移植所用的方式为自体或异体移植则尚无定论。目前一些研究报告，如欧洲骨髓移植小组的报告，指出自体与异体骨髓移植对恶性非何杰金氏淋巴瘤的无病存活率虽无不同，但在一些高恶性度如淋巴芽球性淋巴瘤病人自体移植后的疾病复发率为48％，而异体移植后的复发率则只有24％，可知异体移植对于部分化疗后人持续具有骨髓侵犯之非何杰金氏淋巴瘤病人以及年龄较年轻者皆可以考虑为选用的目标！

 

    至于晚近所盛行的周边造血细胞移植的角色如何？欧洲骨髓移植小组的报告指出，周边造血细胞移植在病人疾病第一次完全缓解施行时其移植相关死亡率为0％，而在一些化疗具抗药性的病人移植，相关死亡率为7.4％，比自体移植病人的17.8％为低，而复发率为0％比自体移植的9.8％为低，似乎指出周边造血细胞移植不管在移植后的并发症和疾病的控制率方面皆比传统的自体骨髓移植佳。

 

    对于低恶性度淋巴瘤造血细胞移植的角色为何？传统上对于一些第三、第四期病人虽然以标准的化疗可以达到完全缓解，但其缓解的中间期限却只有1－3年，因此这类病人的治疗后5年的无病存活率仅为25％！高剂量治疗并造血细胞移植在中等及高恶性度淋巴瘤病人移植治疗的成果良好，是否可以适用到低恶性度淋巴瘤病人身上？以美国波士顿和英国伦敦的报告指出，低恶习更难度淋巴瘤病人移植后的相关并发死亡率为10％，5年的无病存活率为50－60％看来，似乎高剂量化疗并造血细胞移植对这类病人的治疗具有很好的远景！由于低恶性度淋巴瘤病人在移植时骨髓的侵犯率高达47－61％，因此进行自体移植时仍应考虑到骨髓内淋巴瘤细胞去除手续施行的可能性！

 

    结论

    造血细胞移植的推行于淋巴瘤病人乃源于化疗剂量强度观念的应用，目前虽仍无确定的随机分组报告来明确指出造血细胞移植的确切性，但一般同意中恶性度或高恶性非何杰金氏淋巴瘤病人若疾病再复发而其疾病为化疗敏感性状态时，可以考虑予以移植，一旦病人疾病状况为抗药性时通常预后不佳，此时予以安排移植亦没有效用。至于病人若具有预后因子不佳的疾病是否可以在第一次完全缓解时即接受移植则有争议，成年人淋巴瘤若为高恶性度可考虑在第一次完全缓解时立即接受移植，而目前一些所谓以危险因子来调整剂量治疗的策略则被全世界广泛采用，因此一些对第一线化疗反应不佳或仅达到部分缓解的病人应是考虑接受移植治疗的适用对象。至于周边造血细胞移植由于具有较迅速的骨髓复原速度，因此目前已广泛取代自体骨髓移植，但是否周边造血细胞移植的疗效较骨髓移植好则仍有争议！而异体周边造血细胞移植由于涉及到捐赠者长期安全性以及移植后慢性移植体对抗宿主疾病的并发症问题，是否在移植后病人真能因移植体对抗淋巴瘤细胞作用而有较长之移植后生存期和较佳之生活品质，仍待进一步研究理清！