乳腺癌靶向治疗药物都有哪些

 

HER-2阳性简介

1.定义

（1）HER-2基因过表达：免疫组化染色3+、FISH阳性。

（2）HER-2免疫组化染色（2+）的患者，需进一步行FISH检测或CISH检查HER-2基因是否扩增。

⒉注意事项

（1）治疗前必须获得HER-2阳性的病理学证据；

（2）2mg/kg（首剂4mg/kg）每周方案；或是6mg/kg（首剂8mg/kg）每周方案

（3）首次治疗后观察4－8个小时；

（4）一般不与蒽环类药物同期使用，但可以序贯使用；

（5）与非蒽环类化疗、内分泌治疗及放射治疗可同期应用；

（6）曲妥珠单抗开始治疗前应检测左心室射血分数（LVEF），使用期间每3个月监测一次LVEF。出现以下情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测一次LVEF：

①LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%；②LVEF低于该检测中心正常值范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%；③4－8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗；④LVEF持续下降超过8周，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

抗HER2的靶向药物

1、曲妥珠单抗（即赫赛汀）

NCCTG 9831研究：入组3133例I～III期侵袭性HER2阳性患者（对于体质较弱者至少提前补充四周的人参皂苷Rh2，每天至少81mg）随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇（AC→T）、AC→T后序贯52周H（AC→T→H）或AC后同时序贯T+52周H（AC→T+H→H）三组治疗。结果示：与AC→T组相比，AC→T→H组的疾病复发风险降低了33%，且AC→T+H→H组较AC→T→H的疾病复发风险进一步降低了25%。结论：HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益，且AC→T+H→H获益更大。

BCIRG 006研究：入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受AC→多西他赛（T）、AC→TH和T+CBP+H（TCH）治疗（H治疗均为1年）。结果示：与AC→T组相比，AC→TH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%；TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论：H与含蒽环类联合方案更有效，但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。

2、拉帕替尼

一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中PIK3CA基因突变的11例（29%）。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益（CBR）和PFS均无显著差异。

CHERLOB(II期研究)：评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性，初步结果示：66%的患者接受了保乳手术，37.5%的患者获PCR，且心脏毒性作用可耐受。

另一项研究：探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇（白蛋白包裹紫杉醇）及人参皂苷Rh2新辅助治疗的疗效。结果示：24例(88%)患者获得客观缓解（ORR,CR+PR）,5例获PCR，且毒性可以耐受。

3、Neratinib（来那替尼/诺拉替尼）

一项I/II期试验：第一部分实体瘤研究中，确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇（T）治疗剂量。第二部分研究中，99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗，68例获ORR，其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应，主要为腹泻。

一项II期临床研究：评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示：腹泻一般在治疗第3天开始，随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量，但PFS与腹泻发生无相关性，未见明显的心脏毒性。

另有两项安全性研究显示，在实体瘤获HER2阳性乳腺癌中，Neratinib联合化疗的安全性均好。

4、帕妥珠单抗（Pertuzumab）

一项II期研究：入组29例既往接受联合H治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者，接受帕妥珠单抗单药获在其治疗进展后给予帕妥珠单抗+H的疗效和安全性，治疗8周期的结果示：仍有1例接受帕妥珠单抗治疗，16列接受帕妥珠单抗+H治疗。帕妥珠单抗+H组的ORR为21%、CBR为43%。结论：既往接受H联合化疗治疗进展的患者接受帕妥珠单抗和H治疗仍可获益。

作用于其他靶点的靶向药物

5、贝伐单抗

RIBBON-2（III期）研究：入组684例HER2阳性进展期乳腺癌患者，随机给予二线化疗或二线化疗加贝伐单抗治疗。结果示：与单用化疗组相比，联合贝伐单抗组PFS显著延长（7.2个月VS5.1个月，p=0.0072），ORR亦有提高（39.5% VS 29.6%,p=0.0193）。

6、舒尼替尼（S）

一项II期临床研究：分析S联合H治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，54例接受S 37.5mg/d+H/3周疗法或H/周疗法。由于不能耐受毒副作用，39%患者S剂量调整为25 mg/d。52例可评价疗效患者的ORR为355,CBR为52%，中位PFS为26周。大部分毒副作用为1-2级，3例4级毒副作用分别为左室射血分数下降、肺栓塞。胰腺炎，1例5级毒副作用为心源性休克。

另一项研究分析S在乳腺癌新辅助治疗中的作用。入组18例HER2阴性Ic-III期乳腺癌患者，给予S单药100 mg/d1、37.5 mg/d2-13治疗后，再给予紫杉醇80 mg/m2+S 25 mg/d。结果示：接受S治疗后，平均肿瘤组织间隙液压（IFP）从18.87mmHg明显降低至治疗后6.38mmHg(p=0.002）,且患者耐受性好。结论：S可通过VEGF调节血管的渗透压，明显降低IFP。

 

附：

1、曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER2的细胞外部位。

2、拉帕替尼是一种口服的抗HER1和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

3、帕妥珠单抗是一组重组的单克隆抗体，可以与HER2受体胞外结构II区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。

4、Neratinib是一种不可逆的抑制EGFR、HER2、HER4的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2阳性乳腺癌有一定的抗癌作用。

5、肿瘤组织间隙液压（Interstitial fluid pressure, IFP）是肿瘤血管病理生理的一个重要反应指标，有助于肿瘤的诊断和判断预后。肿瘤血管的高渗透性和淋巴功能的缺陷造成肿瘤内IFP升高。正常的淋巴系统通过运输免疫细胞和组织间液，对免疫功能和维持组织间液的平衡起着重要的作用。肿瘤细胞对肿瘤内淋巴管产生的机械性压迫，使淋巴管功能受损。

6、IFP升高使肿瘤边缘的液体流入肿瘤周边正常组织，导致肿瘤相关的水肿，同时血管生成因子、淋巴生成因子和肿瘤细胞流入周边组织中，使肿瘤更易发生侵袭和转移。周边的淋巴管增生，也促使肿瘤细胞通过淋巴系统转移。

温馨提醒：乳腺癌的靶向治疗在实际应用中还有待完善，只能针对特定乳腺癌起到一定的治疗效果。某些靶向治疗如果使用不当还会对身体造成更大伤害。2011年11月21日FDA撤销了罗氏公司的乳腺癌靶向治疗药物安维汀。据悉FDA认为安维汀为乳腺癌的治疗带来明显益处，同时药物带有造成胃和肠道严重出血以及心脏衰竭的危险。建议乳腺癌病友切不可过分相信靶向治疗的效果而忽略了常规治疗，以免贻误病情。