ASH2018：血液肿瘤治疗重磅研究进展速递（二）

　　文丨Cindy

　　来源丨医学界肿瘤频道

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　　依鲁替尼用于初治老年患者大显优势

　　一项来自国家癌症研究所国家临床网络研究的多中心研究Alliance A041202表明，在初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）老年（> 65岁）患者中，相比标准治疗方案苯达莫司汀联合利妥昔单抗，依鲁替尼单独或联合利妥昔单抗方案可获得更好的无进展生存（PFS）；在含依鲁替尼的两组间，PFS没有显着差异，表疗方案或无需添加利妥昔单抗[1]。

　　该研究在ASH 2018年会上发表（摘要号6），同时于12月1日发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　“我们的研究结果表明，依鲁替尼或应是CLL老年患者的标准疗法，其比最好的化学免疫治疗方案更有效，”主要研究者、美国俄亥俄州立大学综合癌症中心Jennifer A. Woyach博士说。

　　纽约曼哈塞特Feinstein医学研究所Kanti R. Rai博士表示，这是一项大型、多中心、对安全性和疗效进行了广泛监督的研究。Rai指出，含依鲁替尼组PFS更好，这也提示依鲁替尼有总生存（OS）优势。“依鲁替尼显示了优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗的疗效，”Rai说。

　　■ 研究细节

　　在该3期研究中，初治症状性CLL患者随机接受单药依鲁替尼（n = 182、依鲁替尼+利妥昔单抗（n = 182）或苯达莫司汀+利妥昔单抗（n = 183）。在疾病进展时，接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗的患者可交叉至依鲁替尼组。

　　患者中位年龄为71岁，2/3为男性。根据改良Rai分期进行分层，略多于半数（54%）患有高风险疾病，46%患有中度风险疾病；53%为ZAP70未甲基化疾病（IgVH突变替代指标）；27%为del（17p13.1）或del（11q22.3）。

　　中位随访时间为38个月。含依鲁替尼组患者中位PFS均未达到，苯达莫司汀+利妥昔单抗组患者中位PFS为43个月。单药依鲁替尼组2年PFS率为87%，依鲁替尼+利妥昔单抗组为88%，苯达莫司汀+利妥昔单抗组为74%（P<0.001）。

　　与苯达莫司汀+利妥昔单抗组相比，依鲁替尼组风险比为0.39，依鲁替尼+利妥昔单抗组风险比为0.38，含依鲁替尼组患者的进展或死亡风险降低了60％以上。

　　对于除ZAP70-甲基化疾病组之外的所有患者，含依鲁替尼方案相比苯达莫司汀+利妥昔单抗方案的PFS更长。“在IgVH突变患者的低风险亚组中，三种方案的PFS未显示统计学差异；但是，需要更长时间随访才能真正回答这个问题（相比苯达莫司汀+利妥昔单抗组，含依鲁替尼组PFS是否更长），Woyach表示。

　　2年OS率在各组间相似：依鲁替尼组为90%，依鲁替尼+利妥昔单抗组为94%，苯达莫司汀+利妥昔单抗组为95%。

　　当被问及为什么PFS获益没有转化为OS获益时，Woyach表示：“随访时间可能不足以显示出在老年患者群体中的生存优势，他们除CLL外还会死于其他原因。”

　　她指出，生存获益也可能受交叉研究设计的影响。“接受苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗患者交叉至接受依鲁替尼治疗，这使得依鲁替尼更加难以获得生存获益优势，”她说。

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　　异基因造血干细胞移植前的微生物组可预测生存和并发症

　　谈及异基因造血干细胞移植（HSCT），肠道菌群可以发挥重要作用。

　　一项新研究显示，如果患者在移植之前其肠道的微生物多样性较低，那么HSCT并发症的风险会更大[2]。

　　微生物多样性最低的患者OS较差，罹患（GVHD）风险较高，这在许多不同的国家都有发现。

　　“多样性与OS之间的关联，可随着时间推移和地域跨越而重现，”主要研究者、美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心Jonathan U. Peled博士说。

　　Peled在ASH2018上报告了上述研究结果（摘要号811）。

　　■ HSCT前有微生物多样性较低具普遍性

　　肠道微生物群组成与同种异体HSCT后重要预后相关，包括存活、复发、GVHD和感染。然而，这些观察结果几乎完全是在移植后第一周和单中心研究中表征微生物群来完成的。

　　Peled及其团队此前曾报道，在多中心队列研究中，粒细胞植入的肠道多样性可预测OS。在目前研究中，他们假设HCT前微生物组态也可能是移植后预后的重要决定因素，并在涉及4个独立国际机构的多中心分析中测试了该假设，其中包括每周从991个同种异体HSCT患者收集的1922个粪便样本。

　　这些队列在地理位置、种族、潜在诊断、供体-移植物来源、预处理强GVHD预防方面各不相同。队列1和队列2在美国，队列3在欧洲，队列4在日本。

　　总体而言，四组患者在进行HSCT之前其微生物多样性减少，比健康对照组低1.7至2.5倍。

　　尽管各队列中显示出微生物组成差异，但在所有国家的移植患者样本中检测到的微生物多样性和类型与健康对照者显著不同。进一步分析表明，这些差异与较低卡路里摄入量、广谱抗生素的使用以及移植前使用高强度治疗有关。

　　“令人震惊的是，各队列中肠道菌群情况的相似性，”Peled说。“尽管每个中心都使用不同的抗生素策略，而日本人的饮食与美国不同，但微生物群损伤的模式几乎是相同的。”

　　作者还发现，HSCT前微生物多样性与患者生存相关。在来自纪念斯隆-凯特林癌症中心队列的501名患者中，具有最低的HCT前微生物多样性的患者与具有最高多样性的患者相比，OS率较低（风险比为0.69，P=0.002）。

　　作者指出，这些观察结果表明，HCT前期是将微生物群损伤作为并发症评估的一部分进行评价的窗口；告知选择抗生素预防、肠道去污、GVHD预防或预处理方案，并介入微生物群损伤修复或预防策略。

　　“如果我们能够找到一种方法来修复微生物组损伤，那么移植前就可能有时间实施它，”Peled说。

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　　新模型或改善预测预后

　　患有骨髓增生异常综合征（）的患者，其早期阶段很少引发症状，现在则或可更好地了解他们可能面临的问题[3]。

　　分析基因组和临床数据的机器学习方法（machine-learning approach）可为每个人提供个性化风险评估。它可在不同时间点提供OS估计，并预测转化为急性髓性白血病（AML）的风险。在临床实践中，它已被证明胜过目前使用的风险分层模型，如IPSS-R（修订的国际预后评分系统）。

　　“我们想建立一个个性化的预测工具，可为特定患者提供特定预后的分析，”新模型研发人员、美国俄亥俄州克利夫兰诊所Aziz Nazha博士说。他在ASH2018会议上介绍了个性化预测工具的细节（摘要号793）。

　　■ 机器学习模型的构建

　　该模型是通过在克利夫兰诊所和慕尼黑白血病实验室（n=1471）的患者组合队列而开发，然后在莫菲特癌症中心（n=831）的单独队列中进行验证。

　　模型构建包括对骨髓恶性肿瘤中常见的40个基因突变的二代靶向深度测序。

　　将人口统计学、临床和基因组学数据输入算法，该算法选择重要变量。 “算法不是一个黑盒子，”Nazha说。“它提取了重要的变量，这些变量很难由一名临床医生完成。”

　　最终预测模型是基于影响预后的最重要变量和产生最佳预测的最少数目变量。

　　纳入模型的变量包括IPSS-R细胞遗传学风险类别、血小板、突变数、血红蛋白、骨髓原始细胞百分比、白细胞计数、年龄和几种基因的突变状态。

　　“在IPSS-R突变模型中，3个突变具有重要意义，而机器学习模型已确定12个突变具有重要意义，”Nazha说。

　　该模型显示优于当前的风险模型，如IPSS和IPSS-R。在使用患者医疗记录的头对头分析比较中，新模型预测一致性指数（c-index）为0.74，相比之下，IPSS-R的c-index为0.67。使用该模型，AML的c-index为0.81，而IPSS-R为0.73。

　　Nazha正在开发一种Web应用程序，其中训练模型可用于不同时间点为每位患者提供OS和AML转换概率。“Web应用程序将促进医生与患者的友好关系，”他说。

　　Nazha及其同事希望，通过从临床医生那里获得反馈并纳入其他预后信息（如生活质量信息）来改进模型。