POLO研究：奥拉帕利降低转移性胰腺癌进展风险47%
每年的ASCO年会上都有众多改变癌症诊疗临床实践的重要研究结果亮相。在今年大会上首次公布的评估PARP抑制剂奥拉帕利用于转移性胰腺癌的POLO研究显示，对于携带BRCA突变的转移性胰腺癌患者，奥拉帕利相比安慰剂可降低疾病进展或死亡风险47%，两组中位无进展生存（PFS）分别为7.4个月和3.8个月。此外，奥拉帕利组的客观缓解率（ORR）是安慰剂组的2倍多，中位缓解持续时间超过2年。研究同时发表在《新英格兰医学杂志》。
接下来让我们一起来了解主要研究者、芝加哥医科大学的Hedy L. Kindler教授的精彩汇报，以及来自拉多大学癌症中心的Wells A. Messersmith教授的观点。
研究背景
（1）转移性胰腺癌目前标准一线治疗方案为FOLFIRINOX 或吉西他滨+白蛋白结合型，中位PFS约为6个月，中位总生存（OS）约为8-12个月，其中不超过50%患者能够接受二线治疗；对于生物标志物选择的人群缺乏靶向治疗的III期临床研究。
（2）转移性胰腺癌患者中有4%-7% 含有胚系BRCA 1和（或）BRCA 2基因突变（gBRCAm），这部分患者可从基于铂类的化疗中明显获益。
（3）奥拉帕利是一种抑制PARP核酶的靶向药物，利用DNA损伤应答（DDR）途径缺陷（如BRCA突变）优先杀死癌细胞。使用奥拉帕利来抑制PARP，可使DNA单链断裂无法得以修复，最终导致DNA双链断裂、癌细胞死亡。
研究设计
POLO研究是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入接受≥16周一线铂类为基础化疗（PBC）治疗无进展的转移性胰腺癌患者，患者均含有胚系BRCA 1和（或）BRCA 2基因突变，按3：2随机给予奥拉帕利（300 mg，bid）维持治疗或安慰剂，最后一周期PBC结束后4~8周开始治疗，直至出现研究者评估的进展或不受的毒性。主要终点为PFS，次要研究终点为第二次进展时间（PFS2）、ORR、OS及安全性等指标。
研究结果
该研究筛查了3315例转移性胰腺癌患者，检出247例gBRCAm患者，154例接受随机奥拉帕利慰剂治疗（92例 vs 62例），最终有151例患者接受治疗（90例 vs 61例）。
在104个事件中，奥拉帕利组患者的PFS显著提高（HR 0.53，P=0.0038），中位PFS期分别为7.4个月 vs 3.8个月，与先前的PBC治疗反应无关。
从6个月开始，奥拉帕利组PFS率为对照组的两倍多。
在中期OS分析（46%成熟度）中，HR为0.91（P=0.68）。奥拉帕利组和安慰剂组患者的ORR分别为23.1%和11.5%，两组中位缓解持续时间分别为24.9个月和3.7个月。
奥拉帕利组和安慰剂组患者≥3级不良事件发生率分别为39.6 % vs 23.3%，两组分别5.5%和1.7%的患者因不良事件停止治疗。
研究者怎么说
在大会汇报最后Hedy L. Kindler教授同时对此研究做了总结：
（1）奥拉帕利用于一线含铂化疗缓解或稳定后的胚系BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者能够明显提高PFS。目前中期OS分析（46%成熟度）在两个治疗组未显示明显差异，最终的OS结果将以69%成熟度进行分析。
（2）奥拉帕利在胰腺癌患者维持治疗中具有较好的安全性，药物相关不良事件的发生与治疗其他肿瘤相似。
（3）在奥拉帕利治疗过程中，对所有患者进行相关生命质量评估发现，两组未出现明显差异。
（4）POLO研究是第一项在转移性胰腺癌治疗中建立以生物标志物为靶向治疗方式的Ⅲ期随机研究，同时强调了gBRCAm检测的重要性。
专家怎么说
针对III期POLO研究首次公布的具体数据，来自科罗拉多大学癌症中心的Wells A. Messersmith教授发表了自己见解。
首先他表示对该研究的认可：
（1）研究设计比较合理，具有挑战性地纳入了特定筛选人群进行临床试验并选择了很少有研究开展的胰腺癌维持治疗；
（2）患者PFS获益显著，且具有较好的安全性；
（3）创造了胰腺癌治疗临床研究的几个“第一次”：第一次成功地建立以生物标志物为靶向治疗研究模式，第一次开展关于胰腺癌的维持治疗研究。
同时他对该研究的结果进行了批判性思考：
（1）目前该研究未出现OS获益；
（2）关于安慰剂组的设计，患者一线16周治疗后选择安慰剂，而指南推荐FOLFIRINOX 治疗6个月，目前可能大部分临床医生会选择继续一线治疗方案；
（3）对于体细胞BRCA基因突变的患者治疗方案该如何选择。
那我们应该如何利用POLO试验的研究结果呢？Wells A. Messersmith教授提出：（1）晚期胰腺癌应常规行肿瘤分子检测；（2）在gBRCAm胰腺癌患者的维持治疗中，奥拉帕利将成为一种新的选择。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界ASCO报道组
责任编辑：Sharon