紫杉醇在妇科肿瘤治疗中的应用

紫杉醇在妇科肿瘤治疗中的应用

、子宫颈癌及子宫内膜癌是妇女最常见的三种妇科恶性肿瘤，也是最主要的致死原因。对于目前公认的标准治疗是首先给予患者一个比较理想的肿瘤细胞减灭术，随后给予正规足量的化疗，希望通过这样的治疗能够给患者带来较好的预后。但是，尽管如此，我们仍然不能得到满意或理想的结果，多数患者在治疗后发生肿瘤的复发，这也是长期以来困扰从事肿瘤研究人员的一个大问题。目前对于子的治疗应该说比较成熟，对于绝大多数的患者来说通过手术及化疗可以得到较好的预后，但是对于某些特殊病例或晚期患者化疗又是必不可少的，尤其是在先期化疗方面研究十分活跃，文章较多。对于子宫内膜癌来讲，目前争论较多，如化疗在本病中的作用，先期化疗在本病治疗中的作用，放疗在内膜癌治疗中的作用。
紫杉醇作为一种抗肿瘤新药的问世，无疑是给诸多倍受肿瘤煎熬肿瘤患者带来了一线曙光。它是一种新型的抗微管药物，可促进微管双聚体结合成微管，而后又通过阻止微管的解聚过程使微管稳定化，由于它干扰了微管正常的方动力学重组，进一步影响了细胞的增殖和分裂。另外，该药还可以导致整个细胞周期微管束的排列紊乱和细胞分裂期间微管多方性星状体的产生。
一、紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用
紫杉醇已经无可争议地成为卵巢癌化疗的主力军，成为改善预后的主要因素之一，无数的研究材料证实本药无论是单一或联合用药都优于以往传统的化疗方案，它可以不同程度地改善患者的预后，延长无瘤生存时间及生存率，因此，目前美国、欧洲等多数权威机构已经推荐紫杉醇为卵巢癌一线化疗药物。
1、初治病例
对于初治的患者来说，治疗效果的好坏与化疗方案的选择十分重要，选择有效的化疗方案，同时能够给予正规的化疗手段及方法，可以不同程度地改善治疗的结果。对于卵巢上 皮癌来讲最成熟、应用最广泛的治疗方案是烷化剂与铂制剂的组合，其中最常见的是环磷酰胺/顺铂(PC或CP)方案。GOG[[]1]曾进行过一项研究，研究对象为386名均经过肿瘤细胞减灭术且肿瘤残留直径超过1厘米的晚期卵巢癌患者，随机分为两组，分别给予DDP(75mg/m2)+CTX(750mg/m2)与DDP(75mg/m2)+紫杉醇(135mg/m2)，在其中的216例可测量的病例，DDP/紫杉醇的有效率达到73%，而DDP/CTX组有效率为60%，两组在无瘤生存及总的生存率方面存在着显著的差异。见下表-1，因此，美国GOG推荐将DDP/Paclitaxel作为晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后尤其是手术不理想的病例的第一线化疗方案。由于卡铂在副作用方面较DDP轻，尤其是在耐受性方面，因此越来越多的学者尝试着利用卡铂来代替顺铂，但是这样做是否回影响化疗的效果，



表-1 卵巢癌患者采用不同化疗方案对预后的影响(GOG)

　 DDP+Paclitaxel DDP+CTX P值
有效率 73% 60% < 0.01
无瘤生存(月） 17.9 12.9 <0.01
总的生存(月) 37.5 24.4 <0.01

目前的结果基本是一致的，即利用卡铂代替顺铂与紫杉醇配伍能够在不影响预后的前提下明显地改善了患者对于化疗的耐受性，使得大多数患者能够在门诊即可以接受化疗成为可能。Neijt 等[[]2]随机对比了DDP/Paclitaxel 和卡铂/paclitaxel两个化疗方案的差别，发现两组的治疗效果相近，但在副作用方面两组存在着十分显著的差别，卡铂组在恶心、呕吐及神经毒性方面明显地较DDP组轻，但是，骨髓抑制为主要的毒性反应。Skarlos等[[]3}报道了希腊肿瘤协作组的研究结果，本研究将卡铂/紫杉醇与顺铂/紫杉醇作为晚期卵巢癌的第一线化疗，前者获得了82%的有效率，完全缓解率也达到52%，平均复发时间为20.36个月，作者认为两种方法均可以获得较满意的疗效，毒性反应也是可以接受的。du Bois等{4}报道了德国卵巢癌协作组的研究结果，这是一项含有518例患者的随机性研究报告，将卡铂/紫杉醇作为晚期卵巢癌化疗的第一线药物可以获得75%的有效率，和顺铂/紫杉醇的化疗组合没有差别。Brown等[[]5] 对III/IV期卵巢癌以卡铂/紫杉醇化疗，根据紫杉醇应用剂量将其分为两组，即第一组(紫杉醇 150mg/m2)和第二组(175mg/m2), 平均随诊了29个月，生存率分别为62.5%和73.7%，无瘤生存时间分别为13个月 和14个月，作者认为这种化疗是晚期卵巢癌安全、有效的化疗方案。就目前的研究结果而言，紫杉醇对于晚期卵巢癌

表-2 常用的化疗方案

药物 用法
DDP/Paclitaxel 每3-4周一次
DDP 75mg/m2 ivdrip
Paclitaxel 175mg/m2 ivdrip , 3hrs
Carbo/Paclitaxel 每3-4周一次
Carbo AUC 5-7 ivdrip
Paclitaxel 175mg/m2 ivdrip , 3hrs

来讲，是一种非常有效的、安全的化疗药物，常用的方案见表-2，因此，目前欧美等发达国家推荐以上两种化疗方案为晚期卵巢癌初治患者的一线化疗。
2、复发病例
近十多年来，由于含铂制剂化疗方案的广泛应用，使得晚期卵巢癌的治疗效果较以烷化剂为主的年代明显地提高，即接受了以铂制剂为主的化疗以后，可以获得更高的有效率，更长的生存时间。虽然如此，晚期卵巢癌的复发率仍然较高，大多数的患者最终仍将死于癌本身。
在我国卵巢癌患者进行肿瘤细胞减灭术后，应用最广泛的化疗方案是含铂类药物的化疗方案，其中最常用的是DDP+CTX或DDP+CTX+ADM，他们也是目前我国最常用的卵巢癌一线化疗方案。对于卵巢癌复发的治疗，在某种意义上来讲是改善预后的关键，如果能够通过 化疗手段遏止住肿瘤的生长，将会不
同程度地改善卵巢癌患者的预后。在诸多化疗药物中，紫杉醇当属最为有效的药物之一，据文献报道对于铂类药物化疗后复发的病例，有效率可达20%-40%。
Ezcurdia等[[]6]报道了阿根廷多中心紫杉醇研究组的研究结果，自1994年9月 至1996 年11月有38例患者入组，其中37例为可以评价的病例，所有的病例均为接受铂类药物联合的一线化疗且在一年内肿瘤进展或复发，所有病例均有可测量的大块肿瘤，另外，其中有18例有CA-125的升高 ，这些患者接受了每3周一次的紫杉醇(175mg/m2 3hrs 滴注)，获得了51.3%的临床缓解率，10个月的平均缓解时间，16.8个月的平均生存时间。
Guastalla 等[[]7]对于以铂为主的联合化疗期间或之后肿瘤进展的73例卵巢癌患者进行了研究，作者应用尝试了紫杉醇(175mg/m2 3小时静滴)/卡铂(静滴，AUC为5)，结果获得了获得了42%的临床缓解率，作者将患者分为铂耐药组(即化疗期间肿瘤进展)、早期复发组(即停化疗3-12个月肿瘤复发)和晚期复发组(为停化疗12个月以上)三组，结果临床缓解率分别为24%、33%和70%，因此，紫杉醇与卡铂的组合是含铂类化疗复发的有效化疗方案。
Alberts[[]8]最近提出了对于耐药和复发性卵巢癌的治疗观点，应该将接受了一线化疗后复发的病例分为两类，第一类为接受一线化疗后6个月以上复发，这类多属于铂类药物敏感的患者，第二类为接受一线化疗后6个月以内复发，此类多数是铂类药物耐药的病例。根据以上的观点，对于前者选用紫杉醇/卡铂或顺铂仍不失为最佳的选择，作者还提出对于腹腔内有微小残留病灶的患者，给予顺铂和静脉/腹腔应用紫杉醇将会给患者带来更大的益处，无瘤生存率将会进一步的提高。而对于第二类患者来讲，由于多数属于铂类药物耐药的病例，这类应该给予其他化疗方案，如单一药物的化疗，常用的药物有六甲密胺、 topotecan、 口服etoposide, ifosfamide、 liposomal doxorubicin、或其他目前正在进行的临床实验。
二、紫杉醇在子治疗中的应用
紫杉醇在子宫颈癌的治疗中并不象其在卵巢癌的治疗中占据如此重要的地位，但是，由于其在实体瘤中的治疗效果，因此，近年来有关其在子宫颈癌治疗方面中的应用的研究越来越多，概括起来主要包括三个方面，即对于局限性晚期宫颈癌的先期化疗、晚期或复发病例的治疗以及放射治疗的增敏。下面我们就从这三个方面进行介绍。
1、先期化疗
近年来有关宫颈癌先期化疗的研究越来越多，DDP和异环磷酰胺是两种非常有效的药物，在临床上应用十分广泛， 由于紫杉醇是一种颇有前途的抗肿瘤新药，将其应用于宫颈癌的先期化疗得到了许多学者的关注。Zanetta 等[[]9]对于局限性晚期宫颈癌以DDP、异环磷酰胺和紫杉醇进行先期化疗，化疗方案见表-3，每三周一次共三次，结果见表-4。其中34例接受了手术治疗，6例(16%)经过


表-3 化疗方案

药物 剂量 用法
紫杉醇 175 mg/m2 ivdrip for 3 hrs, day1
顺铂 50 -75mg/m2 ivdrip, day1
异环磷酰胺 5 g/m2 ivdrip for 24hrs, day1
mea 5 g/m2 ivdrip for 24hrs, day2
3 g/m2 ivdrip for 24hrs,day3



表-4. 化疗效果

化疗效果 例数 %
完全缓解 11 28.9
部分缓解 21 55.3
稳定 5 13.2
进展 1 2.6

.


病理证实完全缓解，7例(18%)经过病例证实为显微镜下微小残留病灶(部分缓解), 19例为部分缓解，2例稳定，总的临床缓解率为84%。目前平均随诊16个月，29例(76%)仍然无瘤存活，7例带瘤存活及复发，2例死于宫颈癌。
2、复发宫颈癌的治疗
对于复发性或转移性宫颈癌的主要治疗手段是化疗，但是大多数药物单一应用的话效果都十分有限，紫杉醇也不例外，一项GOG的研究[[]10]表明单一应用紫杉醇仅能得到17%的临床缓解， Kudelka 等[[]11]对于宫颈癌患者给予250mg/m2的紫杉醇化疗，却仅仅得到了23%的部分缓解率，因此，许多学者则开始尝试将紫杉醇与顺铂联合以改善化疗效果。Papadimitriou等[[]12]以紫杉醇(175mg/m2, iv for 3hrs)和顺铂(75mg/m2 iv)治疗晚期或复发宫颈癌，每3周一程，最多用6个疗程，结果获得了47%的客观缓解率。因此，联合化疗才是研究的方向。
3、放射治疗的增敏
紫杉醇作为放射治疗的增敏剂，目前尚属研究阶段，从实验室对于宫颈癌细胞系的研究可以看出，紫杉醇确有放射增敏作用[[]13]，但是，在临床方面方面多处于临床实验阶段，结果还需等待，就目前的二期、三期临床实验来讲，紫杉醇可能会是宫颈癌放射治疗的效果有所改善。
三、紫杉醇在子宫内膜癌治疗中的应用
子宫内膜癌是妇女常见的恶性肿瘤，由于多数在就诊时属于早期，因此，对于大多数人来讲子宫内膜癌是预后非常好的妇科恶性肿瘤。虽然治疗本病的效果较好，但是争论却是最多的，如放射治疗是应用最广泛的辅助治疗方法，它可以减少术后盆腔内的复发，但却不能改善患者的预后，术前放疗好还是术后放疗好，化疗在子宫内膜癌的治疗中起着何等的作用，化疗能否改善患者的预后等等。
在诸多化疗药物中，对于子宫内膜癌最有效的药物是DDP和蒽环类药物(如表阿霉素、阿霉素等)，既往的研究表明对于子宫内膜癌DDP可以获得20%的临床缓解率，而紫杉醇自从问世以来倍受关注，据Thigpen等的报道[[]14]利用紫杉醇治疗子宫内膜癌可获得35%的临床缓解率。
目前化疗主要用于某些特殊的病例，而这些病例在治疗方面比较棘手，利用治疗子宫内膜癌常规的方法可能效果不佳，甚至可能传统的化疗方案也不十分有效。这些病例归纳起来主要包括三种情况，(1)手术和或放疗后复发或病变持续存在；(2)诊断时已属于晚期；(3)高危组织学类型，如非子宫内膜样癌。
GOG对30例晚期或复发的子宫内膜癌进行了研究[[]15] , 对这些病例采用紫杉醇(250mg/m2 , 静滴24小时)并配合G-CSF(5 mcg/kg/日，D2-D12)治疗，结果获得了14.3%的完全缓解率和21.4%的部分缓解率，总的缓解率为35.7%。因此，紫杉醇对于晚期或复发的子宫内膜癌病例的治疗是有效的，这种方案是可取的，当然仍需等待其长期的疗效。
Woo等[[]16]对7例晚期或复发的子宫内膜癌且在应用铂制剂期间肿瘤进展患者予以紫杉醇(170 mg/m2, 静滴3小时，每3周一次)治疗，结果获得了43%的缓解率，且缓解期为3-7个月，作者认为紫杉醇对于铂类药物耐药的子宫内膜癌是有效的。
一般说来，恶性肿瘤的复发常预示着可悲的预后，化疗和激素治疗是所谓姑息治疗的主要手段，然而，更加不幸的是即使肿瘤对化疗有效，其完全缓解的机会和无瘤生存的时间也是非常有限的，但是，这还不等于已经处于绝望的境地，来自美国MD. Anderson Cancer Center 的Vasuratna A 医生报道了这样一个病例，病人患子宫内膜癌，开始予以放疗，随后行手术治疗，发现复发和转移后，患者接受了外照射和孕激素治疗，但肿瘤仍在进展，因此给予患者紫杉醇(135 mg/m2, 静滴24小时)和卡铂(AUC为7.5)化疗，每4周一次，化疗8程后完全缓解，到文章发表时已经持续缓解达22个月，这说明紫杉醇对于晚期或复发的子宫内膜癌仍然有相当的疗效。