分子靶向治疗的种类
分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。
根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：
1．小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Irea, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）；
2．抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
3．抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
4．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；
5．血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；
6．抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；
7．IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；
8．mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；
9．泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；
10．其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
二、靶向治疗成功的范例
靶向治疗最成功的范例，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是当之无愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。无论在CML的慢性期、进展期还是急变期，伊马替尼都已显示出令人信服的治疗效果，给CML的治疗带来了强大的冲击。
Kantarjian等对慢性期患者在IFN治疗失败后再给予伊马替尼补救治疗，所获近期结果细胞遗传学缓解率为60%，其中完全缓解者达40%，预计18个月的无进展生存率（PFS）和生存率分别是89%和95%（N Engl J Med 346:645-652，2002）。 经接近四年的随访后， 对细胞遗传学缓解率（CyR）、4年生存率、预后指标等问题进行了分析。在总计261例患者中，256例可评价疗效。到最后一次随访结束，仍有230例（88%）患者存活，196例（75%）仍处于慢性期。伊马替尼治疗的主要细胞遗传学缓解率是73%，完全缓解率（CCyR）是63%。即使是伊马替尼治疗两年后，累积的主要CyR和CCyR仍然保持继续上升的趋势。四年累计的主要和完全分子生物学缓解率分别是43%和26%。预计的四年PFS为80%，生存率为86%。这一结果在2004年10月的《Blood》杂志中已做了详细的报道。
伊马替尼在胃肠间质肉瘤（GIST）─ 这一高度化放疗抗拒的实体瘤中的作用也是令人瞩目的。Demetri GD等在一多中心研究中报告：147名晚期GIST经治疗后，在可评价的140名病人中有79名获得PR（53.7%），41名获得SD（27.9%），共有81.6%的病人临床受益，88%的病人已存活一年以上(N Eng J Med, 347:472-480, 2002)。这些结果均说明，由于以分子靶向性治疗为基础，伊马替尼在对软组织肉瘤的治疗上取得了以往历史上从未达到的优秀成绩。
Bevacizumab(Avastin)系针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。2003年美国Duke大学Herbert Hurwitz 等报告了Bevacizumab治疗晚期大肠癌疗效显著，引起高度关注。该随机III期临床研究共入组晚期大肠癌925例，分别应用IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案+安慰剂或IFL+Bevacizumab治疗。结果在IFL方案+安慰剂组可评价的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab组可评价的403例中，RR有45%（P=0.0029）；缓解持续时间为7.1∶10.4个月（P=0.0014）；中位生存期为15.6个月∶20.3个月（P=0.00003）；TTP为6.24个月∶10.6个月（lt;0.00001）（Pro Am Soc Clin Oncol&am 22:3646a, 2003）。Hurwitz的这项研究被认为是自伊马替尼以来的又一分子靶向性治疗的重大进展，也是抗血管新生药物可以取得癌症患者生存期延长的首次报告。进而，2005年ASCO年会上报告的ECOG 3200 号研究证实了继Bevacizumab在IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案用于初治的晚期大肠癌中的作用后，Bevacizumab也能与（L-OHP，5-FU/LV）的FOLFOX-4方案配合，治疗复治的晚期大肠癌。与单纯FOLFOX-4化疗组相比，中位生存期为12.5个月比10.7个月（P=0.0024），无进展生存期为7.4个月比5.5个月（P=0.0003）[1]。此外，在2005年ASCO年会上，ECOG 4599 号研究对非鳞癌性非小细胞的前瞻性III期随机研究结果首次证实了Bevacizumab加泰素和卡铂与单纯化疗比能提高中位生存期2.3个月，12.5个月比10.2个月（P=0.007），无进展生存期为6.4个月比4.5个月（lt;0.0001），有效率为27.2%比10.0%（lt;0.0001）。因此，ECOG宣布这将成为它的新的标准方案来和今后的方案对比(2)。至此，晚期非小细胞的治疗虽然艰难，进步缓慢，毕竟由于抗血管生成药的使用而上了一个新的台阶。
西妥昔单抗是第一个也是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体，无论是单药治疗还是联合放、化疗，它在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性，显著增强化疗或放疗的疗效。而小分子化合物，如Irea和Tarceva均无与化、放疗的相加或协同作用。正因为西妥昔单抗在多项临床研究中的良好疗效，FDA于2004年2月批准西妥昔单抗联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗用于不能耐受化疗者。此外晚期头颈部也是常见的EGFR阳性的恶性肿瘤，西妥昔单抗在其治疗中亦表现出较佳的抗肿瘤作用。
《新英格兰医学杂志》（351：337-345，2004）报道了Cuingham等组织的一项关键性随机对照研究?BOND研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study），在伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者中比较了西妥昔单抗联合伊立替康或只用西妥昔单抗的疗效。结果显示，联合治疗组的疗效明显优于单药组，两组的疾病控制率（完全缓解［CR］＋部分缓解［PR］＋病情稳定［SD］）分别为55.5%和32.4%（P＜0.001），总缓解率分别为22.9%和10.8%，中位至疾病进展时间（TTP）也是联合组更长，分别为4.1个月和1.5个月（P＜0.001）。本项研究最值得重视的是西妥昔单抗可能逆转化疗的耐药。分层研究显示无论以往的化疗方案如何（如是否用过奥沙利铂），西妥昔单抗联合伊立替康组的缓解率和TTP均显著优于单药组，这提示西妥昔单抗联合伊立替康的治疗可作为伊立替康治疗失败后的首选方案。单药西妥昔单抗也表现出一定的活性，而且副反应轻微，不失为不能耐受化疗者的选择。
有关在与化疗同用的一线治疗中的作用，2004年10月的ESMO年会上，Van Cutsem报道了一项国际性Ⅱ期临床试验，评价西妥昔单抗联合FOLFOX-4（奥沙利铂/5-FU/叶酸）的作用和安全性：在42例EGFR阳性的转移性结直肠癌患者中，总缓解率为81%，98%的患者病情得到控制，仅有1例发生肿瘤进展；9例（21%）患者还在化疗后接受了手术切除。加用西妥昔单抗并没有增加FOLFOX-4方案的副作用，研究中3/4度毒性反应的发生率分别为腹泻26%，痤疮样皮疹21%，中性粒细胞减少症14%。
关于联合放疗，Boer等在美国临床肿瘤学会（ASCO）2004年年会上发表了一项比较单纯放疗或联合西妥昔单抗治疗EGFR阳性的局部晚期头颈部的随机Ⅲ期临床试验，共有424例患者参加。结果显示，西妥昔单抗联合放疗组的一年和二年局部控制率均优于单纯放疗组，分别是69%比59%和56%比48%。联合治疗的优势在主要终点指标hyhy;?中位生存期上反映得更明显：54个月比28个月。