分子靶向药物的不良反应处理

　　临床上应用最为广泛的表皮生长因子有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代药物阿法替尼，在伴有 EGFR 敏感突变的晚期或转移性非小细胞患者的治疗中发挥了重要作用，疗效明确，显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的 EGFR-TKI，具有与一代药物同样的高疗效，并对 T790M 耐药突变有一定疗效，但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT)，故相关毒性也比一代药物明显。

　　EGFR-TKI 类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性(约占 50-85%)，其具体表现形式包括：皮疹 (60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~1 2%)、毛发改变(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%) 等。

　　其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，皮疹发生机制尚不完全明确，可能与磷酸化 EGFR 信号被抑制后，胶质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3 上调，炎性因子释放，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是，并且根据既往研究显示：无论 EGFR 突变状态如何，皮疹是评价 EGFR-TKI 疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国 Roman 等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多

　　出现在治疗后 2 周肉，峰值在 3~5 周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。以美国纽约 MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)牵头的 MASCC(MultinationalAssociation for Supportive Care in Cancer)皮肤毒性管理协作组推荐以 NCI-CTCAE4.0 为基础，结合患者健康相关生活质量 (HQOL)、日常活动度(ADI)、患者报告预后(PROs) 等相关指标对皮肤毒性进行描述和随访。根据当前诊疗共识，对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹，可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。

　　而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言，一般无须对 EGFR-TKI 进行剂最修正，严重者可适当减量;皮疹部位可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗，中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素(强力霉素)或米诺环素等进行连续治疗，重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗 2 周后需进行评估，对于皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者，如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。

　　此外，在口服靶向药物之前，医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样，在使用洗脱戏单抗前，给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。

　　EGFR-TKI 类药物另一项常见的不良反应是消化系统毒性，其中最常见表现为腹泻。腹泻发生率约为 55%，其中 3/4 度毒性为 6%。轻度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整 TKls 药物剂量。

　　同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因。去除诱因后，经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行 TKls 剂量调整、中断或终止治疗。此外，恶心与呕吐发生率约为 30%，其中 3 度毒性为 7%。通常可已通过饮食调节减轻症状，如药物不与食物同服用(进食前 1 小时或进食 2 小时后服药)，建议进食较清淡的食物，少食多餐。轻中度症状可考虑甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合应用以提高止吐效果，必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状，症状严重时需要应用 5- 羟色胺受体拮抗剂类治疗，注意如有脱水需及时纠正水盐平衡。

　　对有口腔黏膜炎、口腔溃疡的患者，须保持口腔卫生、尽量吃软食、少食多餐、忌辛辣硬热食物等加以控制，还可使用洗必泰等口腔清洁剂治疗，疼痛严重者可以加用 20% 利多卡因、硫糖铝等局部用药。除此以外，轻度肝功能损伤，发生率约为 30%，若总胆红素增加 1 倍和(或)转氨酶增加 2 倍，应减量或暂停服用 EGFR-TKI 并给予护肝治疗。在治疗期间应避免合用可导致肝损伤的药物和食物，如对乙酰氨基酚和乙醇等。

　　间质性肺炎是 EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症，其发生率 2%—3%，致死率接近 0.3%。表现为新发作的或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现。厄罗替尼引起间质性肺炎发生率较低。

　　间质性肺炎多发生于使用吉非替尼治疗的 4 周内，其发生机制尚不明确。有研究认为，EGFR 抑制剂在抑制肿瘤组织 EGFR 的同时，也抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复，使免疫炎症反应失控，导致发生间质性肺炎。因此，在服药期间应定期进行胸部 X 线和 CT 检查，出现原因不明的咳嗽、气急等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能，须立即停药并及时进行进一步的检查：一旦确诊为 EGFR-TKI 引起的间质性肺炎，应避免用药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗，以避免造成肺部的不可逆病变。