JNCI述评：乳腺密度与乳腺癌风险

　　自从放射线学者John Wolfe博士首次发现乳房造影中乳腺致密的女性有更高的风险，迄今已经过去将近40年了。自此之后，有多个研究证实了二者之间的联系。然而，对于此类患者应采取何种措施以降低她们的风险的问题，医师们仍然一筹莫展。

　　尽管所知甚少，但这不妨碍政治家及其班子风风火火的作秀。至少三个州—康涅狄格州，德克萨斯州，以及弗吉尼亚州—纷纷通过法律，要求医师提醒那些致密性乳腺的女性，这要占到全部女性的30%至40%。这正是许多专家所忧虑的。 “目前，我们还不能够对一位致密性乳腺患者说，我们可以减少你的风险，” Rulla Tamimi博士说，他是哈佛医学院的一位研究员。“你的所作所为只会增加她的忧虑。”

　　进退两难的境地促使加利福尼亚州去年否决了一项乳房致密举报法。批评家担心这样的立法会使相关女性不得不接受昂贵的随访期检查，而这些检查未必是科学的。迄今为止仍然没有一项标准化、自动化的方法用于测量乳房密度。Celia Byrne博士，一位健康科学统一服务大学的流行病学家说，“如果政府对此授权，这将成为一个问题。因为不同的人利用不同的方法，所得到的检查结果不同。”

　　乳腺密度研究

　　研究覆盖了一系列的领域，包括流行病学，分子生物学与遗传学，旨在为这些最基本的问题寻找答案：乳房致密的原因是什么?为什么密度会随时间而变化(一般情况下密度会下降)?致密型乳腺组织的组分有哪些?它是如何促发癌症的?临床上应如何可靠地测量乳房密度?

　　美国临床现行推行的唯一一种乳腺密度分类系统为BI-RADS(乳腺成像报告和数据系统)，由美国放射学院开发的定性分类系统。然而根据乳房密度研究先驱，多伦多大学Norman Boyd博士的说法，BI-RADS大概是所有可行方法中最不可靠的一种。研究背景中，放射师或技师经常在计算机辅助数字化乳房造影中圈出白色区域(放射密度)从而得到定量数据。然而，这套系统虽然更清晰，对于常规临床使用来说却稍嫌繁琐。根据旧金山加利弗尼亚大学Karla Kerlikowske博士的说法，许多研究小组和公司正在发展自己的自动化乳房密度检查技术，如果能够融入风险评估功能，那么它在临床上的应用将指日可待。

　　一项强风险因子

　　高端致密谱(>75%)强风险因子女性10年风险是低端(<10%)同龄女性的4至6倍。这使得乳房密度—通常定义为乳房造影中辐射密度百分比—成为癌变最大的风险因子之一，并在一生的时间里威胁着8分之1的美国女性。只有年龄因素和易感基因如BRCA基因突变才是乳腺癌风险的更大影响因素。

　　更进一步，乳房造影测定的乳腺密度可能仅是局部风险的指示因子。“似乎女性的总乳腺密度不仅是乳腺癌风险的指示因子或相关因子，”法国莱昂国际肿瘤研究院Valerie McCormack博士说。“在乳腺癌女性中，肿瘤组织恰好位于诊断前数年间密度较大的区域，这强烈预示着致密型组织与乳腺癌风险存在着生物学相关性。”当然，研究者从双生子研究中得知乳房造影乳腺密度具有遗传学特征。很可能是这个样子，在曝露的关键期，密度变化的致癌性不及基因修饰，可能发生于生命的相对早期。然而，一些乳腺密度至少具有潜在的致癌性。

　　研究者发现，第一胎生育年龄越大，生育数量越少，以及绝经后激素联合治疗(雌激素和孕激素)的应用，都造成了乳腺造影中乳腺密度随之增大。乳腺密度与BMI因素呈反比关系：越胖的女性乳房倾向于越大，脂肪越多，而脂肪是射线可透射的(非致密)。但对于减少乳腺癌风险来说，增肥不可行。

　　Kerlikowske说，对于超重或肥胖的乳腺癌患者来说，即使她们的乳房造影显示乳腺密度低，她们的局部复发率仍可能更高。体重指数高的绝经后女性也更容易被诊断为乳腺癌。一些风险预测模型如Gail模型，如果纳入若干不同的密度测算方法以及其他已知因子，则会改善预测精度。但是将完整的乳房密度值纳入风险评估和风险控制体系，过程会过于繁杂，利用乳房密度连接检查与预测程序的想法对于女性个人而言仍是玄之双玄的东西。

　　Kerlikowske的看法是，标准化和自动化的乳腺密度检查方法的诞生会使得这一切水到渠成。但在可以想见的将来，这仍不会实现，尽管它会产生许多临床应用：它可以决定什么年龄的女性应当接受什么频率的乳房造影检查，是否应该着手进行化学预防，是否应该开始或结束绝经后激素治疗。

　　然而，运用乳房密度测量可以帮助女性或她们的放射学医师决定何时开始乳房造影筛查，或乳房造影检查的频率，以换取最大化的受益：当然有一个前提，她必须接受第一次乳房造影术以确定乳房密度。Georgetown Lombardi综合肿瘤中心的Jeanne Mandelblatt博士担心，这可能导致一些机构推荐女性在35岁时开始接受乳房造影检查。

　　国际乳腺癌介入研究I (IBIS-I)报道接受它莫西芬治疗的乳腺密度有显著降低的女性乳腺癌风险也同样有显著性降低;而乳腺密度降低程度更小的女性，受益也会减少。作者建议，乳房密度基线测量后的女性接受它莫西芬治疗，应间隔12至18个月进行后续测量，以评估治疗效应。

　　乳腺密度的生物学特征

　　从生物学特性上来说，乳腺密度高的乳腺癌往往发生于上皮细胞，这些细胞的数量和增生特性会影响到乳房辐射剂量和遗传损伤的概率，这又会引起癌症风险上升。但在显微镜下发现，致密性乳腺组织具有显著的异质性，这暗示乳房造影显示的致密性乳腺与多项生物学过程相关。一种假说认为乳房密度代表着危险细胞的数量(如，干细胞)，简单地讲，“如果你有更多的组织处于危险中，那么你的乳腺癌风险就会更高，” Tamimi说。另一种假说则认为，乳腺密度反映了乳房上皮组织和基质组织在激素和生长因子刺激下的增殖状况。

　　国家癌症研究所研究员Gretchen Gierach博士，在2010 JNCI社论中称，越来越多的证据显示上皮细胞周围的微环境对于癌症的产生起着重要作用。上皮细胞增殖，凋亡以及分化的分子评估，生长因子和激素刺激下的纤维原细胞分泌物的产生，胶原组分等等的分析对于乳腺癌风险的评估可能具有重大意义，她说。典型的致密型乳腺组织由上皮细胞和结缔组织构成(胶原和纤维原细胞)，而非致密型组织则大部分由脂肪构成。Kerlikowske在UCSF的同事Thea Tlsty博士对结缔组织特别感兴趣。她曾经发现高密度乳腺组织中的胶原比低密度乳腺组织中的胶原有更快的转换速度。她正在调查高致密型乳腺组织中纤维原细胞向上皮细胞传导信号的可能性，就像它们在癌变乳腺组织中的表现一样。

　　乳腺密度的遗传学特征

　　一些研究者致力于探索乳房密度变化的相关遗传变异。Boyd的研究指出，已经发现了12个乳腺癌风险相关的单核苷酸多态性(SNPs)位点，其中至少有3个已被确认为与乳房密度变化有关。Tamimi研究小组一直在努力寻找乳房致密化的遗传学和分子学预测因子，“如果存在某些因子与乳房致密化有关，那么它们也能影响到乳腺癌风险。”“我们已经找到一些遗传学预测因子，”她说。“它们具有统计学显著性，但不能预测乳腺造影术密度的较大变化。” Tamimi相信总有一天，医生能够就女性乳房密度的变化而给出乳腺癌个性化风险因子的建议。

　　“Nurses健康研究中高乳腺密度的女性以及高循环激素水平女性乳腺癌风险较高，”她说，“已经有证据显示高乳腺密度女性接受激素治疗乳腺癌风险更高。这样你已经能够对不同乳腺密度的风险有所了解了，”她说。McCormack则更进一步，“对于接受激素治疗的绝经期前后的女性而言，”她说，“如果她们的乳腺密度特别大，那么就可以考虑停止激素治疗了。同样地，乳腺密度特别大的女性开始联合激素治疗则是相当不明智的选择，这只会进一步增加她们的乳腺密度以及乳腺癌风险。”

　　McCormack说，激素治疗和乳腺密度之间的联系恰好可以说明乳房造影术密度测量研究的潜在价值。“与联合激素治疗相关的乳腺癌风险升高可以得以被更早地预测，而乳腺密度增大也可以被认为是一个替代性的指标。”她说。