散乳腺癌

家族性癌的遗传学特征虽然提供一些重要的信息，但它们只占总数中的一小部分。散发性的启动可遵循不同的突变性变化途径。人乳腺癌在启动与发生之间可经过长达20-30年，乳腺癌的发生受雌激素的影响：雌激素通过其受体（ER）诱导孕酮受体（PR）的表达，两种性激素协同调节其他基因，如生长泊素及细胞周期有关的基因而起作用，刺激乳腺上皮细胞增生，使它们列易感受体细胞突变和启动乳腺癌。这些激素在停经前的妇女中较高，随着停经而下降，乳腺上皮细胞的增生也随之下和，并使停经后的乳腺对启动性突主较少易感。故乳腺癌细胞是在停经前启动，而在停经后发生肿瘤，并仍对参与有肿瘤进展的因子易感。因此，不仅应在肿瘤出现时检查基因和基因上的变化，而且应在明显肿瘤发生之前检查基基有突变说。散发性乳腺癌中常见的染体变化有：染色体1p13及1q21的重排并伴常见的裂点，3p(14-21)的缺失，6p,7p,11q(22-23)及16q的重排，以及8p,13q及17p(41)的染色体不平衡等。涉及的主要基因改变有：性激素及其轻罪体的基因，生长因子及其体的基因，信号转导基因及细胞周期调节基因等。

正常的乳腺上皮细胞只有极低水平的雌激素受体（ER）表达，而对雌激素有反应的肿瘤可携带10-15克分子量水平的ER。当失去ER的，乳腺癌的侵袭性增加，雌激素能激活某些生长因子基因：包括IGF-I和IGF-Ⅱ、TGF-α等，它们都是乳腺细胞强力的致分裂原，IGF能与雌激素协同增加c-fos和c-jun在雌激素敏感的细胞株中的表达。IGF-Ⅱ表达是预后良好的标志。此外，还有一系列EGF有关的蛋白质在乳腺癌中呈表达失调，包括：肝素结膈的EGF、TGF-α、双调蛋白（amphiregulin）及cripto-1等。它们在乳腺肿瘤的发生中起特别显著的自分泌或旁分泌刺激作用。EGF可在人的乳腺中局部发生，可与固醇类激素及胰岛素协同作用刺激在培养中的乳腺上皮细胞增生。TGF-α能全与EGF协同，而且能与EGFR起反应；雌激素刺激乳腺细胞至少部分是由刺激TGF-α的合成分泌而成的。双调蛋白以比EGF和TGF-α较低的亲和性与EGFR结合工，其蛋白质和mR-NA在乳腺导管原位癌（DCIS）、浸润性乳腺癌中分化地表达。这些生长因子通过它们的受体起作用，包括EGFR及一系列有关的癌基因产物，如erb-B2(HER2/neu)、erb-B3(HER3)、erb-B4(HER4)等。EGFR其因位于染色体7q上，编码一相对分子质量为170000糖蛋白质受体，具酪氨酸激酶活性，其表达受雌激素调节。在大约40％的乳腺癌中EGFR呈过度表达，且与ER的表达成反比。EGFR是乳腺癌侵袭性的主要标志，其表达与无复发期较短及总的生存率降低相关。HER2在正常乳腺上皮细胞和肌细胞中呈中等程度表达，在雌激素刺激的增生过程中被阻抑，而生在长停顿和（或）细胞分化过程中被加强。在10％-40％的乳腺癌中有HER2扩增，而在50％-60％DCIS中有HER2的增及其蛋白的过度表达，表明它有在肿瘤生成的早期发生的倾向。虽有争议，一般认为HER2的扩增表示半生活跃和预后不良。HER2常与erbA-1及ear-1一起扩增，而在乳腺肿瘤的生成中起作用。它们与老年患者、肿瘤直径超过5cm、有4个以上的淋巴结转移及Ⅲ和Ⅳ期分期相关。