陈功教授：ASCO结直肠癌最新研究进展

　　2019年6月28日，北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会（CGOG）在北京顺利召开。本次会议旨在深入探讨消化系统肿瘤临床和转化研究的问题，免疫和靶向治疗的研究现状和进展，并探讨中国消化道系统肿瘤的药物研发与精准治疗研究的未来方向。会议期间，在结学术专场，中山大学附属肿瘤医院结直肠科的陈功教授汇报了2019ASCO结直肠癌的部分研究进展，详情如下：

　　早期疾病的围手术期治疗

　　局部进展期新辅助化疗：FOxTROT研究

　　FOxTROT研究旨在评估新辅助化疗在局部进展结直肠癌中的疗效，研究纳入了1052例结肠癌患者。

　　结果显示，新辅助化疗耐受性良好且安全，围手术期并发症没有增加，且术后严重并发症较少。接受新辅助化疗后59％的患者出现组织学退缩。这导致显著地病理降期和不完全切除率的减半。研究观察到2年失败率的改善（HR = 0.77），但没有达到统计学意义。新辅助化疗用于结肠癌可提高手术效果，现在可作为一种治疗方案选择， 但也需要进一步的随访和探索。

　　局部进展直肠癌术前CRT中替康的价值：CinClare研究

　　CinClare研究是一项I期临床研究，本研究根据UGT1A1突变状态，对比了联合（B组）或不联合（A组）伊立替康在局部进展期直肠癌新辅助放化疗的疗效全性。

　　结果显示，组A和组B接受手术患者分别为86.5%和88.2%，其中会阴联合切除者分为别38.9%和30.5%。组A和组B的pCR率分别为17.5%和33.8%（p=0.001）。两组分别有4例和6例患者临床完全缓解（CR）超过12个月。CR患者（包括CR和PR），组A为17.4%，组B为33.1%（P=0.001）。

　　结论：根据UGT1A1状态，卡培他滨为基础的新辅助放化疗加入伊立替康可显著增加肿瘤完全缓解，治疗的毒性也有所增加但耐受良好。

　　高危II期结直肠癌术后辅助化疗的疗程：IDEA研究高危II期亚组分析

　　本研究汇总分析了4项II期患者IDEA的结果，评估了3个月辅助治疗方案用于高危II期结直肠癌患者是否非劣效于6个月方案。

　　结果显示， 共3273例患者纳入研究，其中1254例患者使用FOLFOX方案，2019例患者使用CAPOX方案。3个月治疗组中，3~5级不良事件发生率显著降低（p <0.0001）。 3个月组和6个月组的5年DFS率为80.7％和84.0％，预计DFS HR为1.18（80％CI：1.05~1.31，P= 0.404）。CAPOX方案的预计HR为1.02（80％CI：0.88~1.17，P= 0.087），FOLFOX方案的预计HR为1.42（80％CI：1.19~1.70，P= 0.894）。在总体人群中，未能证实高风险II期结直肠癌患者3个月辅助治疗的非劣效性。

　　转移性结直肠癌（mCRC）的治疗

　　VISNU-1研究

　　VISNU-1研究是一项III期临床研究，评估了FOLFOX+贝伐珠单抗对比FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案用于bCTCs≥3的转移性结直肠癌患者的疗效。入组患者随机分配接受FOLFOX+贝伐珠单抗或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗。

　　结果显示，在预后非常差的患者中，本研究达到主要终点。接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的患者的PFS和ORR明显获益。实验组患者的OS显示出获益的趋势。基于该研究结果，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗或可作为bCTCs≥3转移性结直肠癌患者可选治疗方案。

　　TRIBE2研究

　　TRIBE2是一项III期研究，评估了FOLFOX/贝伐珠单抗+进展后（PD）接续FOLFIRI/贝伐珠单抗（A组）或FOLFOXIRI/贝伐珠单抗+PD后原方案（B组）的疗效。

　　结果显示，共679例患者入组，在不可切除的mCRC患者中，一线FOLFOX/贝伐珠单抗治疗后出现PD序贯二线FOLFIRI/贝伐珠单抗治疗与一线FOLFOXIRI/贝伐珠单抗治疗后出现PD序贯FOLFOXIRI/贝伐珠单抗治疗相比，后者的PFS2和OS获益更显著，在高比例患者具有较差预后特征时（RAS和BRAF突变、右半、同时转移），中位OS仍达27.6个月。

　　VOLFI研究

　　本研究评估了mFOLFOXIRI +帕尼单抗对比FOLFOXIRI在不可切除mCRC患者中的疗效和安全性。2018ASCO研究结果显示出联合治疗的结果显示，联合治疗组的ORR率和DCR率均显著优于但单药组，今年ASCO大会上更新了ORR结果，并公布了OS和PFS结果。

　　结果显示，两组的ORR分别为87.3％和60.6％（P= 0.0041，OR 4.47; 95％-CI 1.614~12.376）。转移瘤二次切除率分别为33.3％和12.1％（P= 0.029），两组的中位PFS类似，均为9.7 个月。 ITT患者组中联合治疗的OS有很明显的获益趋势，两组的预计中位OS分别为35.7 个月和29.8 个月（HR=0.7; 95％-CI 0.41~1.11，P = 0.12 ）。

　　MSS型mCRC的免疫治疗

　　TMB有助于甄别潜在获益人群：CCTG CO.26研究更新

　　本研究旨在评估双重抑制对比最佳支持治疗是否可改善mCRC患者的生存，是PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂在MSS mCRC中显示出生存获益的首个研究。

　　今年ASCO大会公布的结果显示，共180例患者入组，在166例MSS患者中，OS HR为0.66（P=0.024; 90％CI 0.49~0.89）。预设的20 mts / Mb将MSS患者分为高和低TMB组，但不能预测OS，PFS或DCR。使用最小P值方法，TMB> 28 mts / Mb（21％）患者对德瓦鲁单抗+ tremelimumab 的OS获益最大（P=0.07），使用20 mts / Mb和28 mts / Mb时，TMB与最佳支持治疗组的OS预后较差相关

　　结论：联合治疗显著延长了mCRC患者的OS。高TMB可能会筛选出部分MSS患者从联合治疗中获益，血浆TMB可能会预测最佳支持治疗组的疗效。

　　放疗助攻免疫双抗：放疗联合伊匹单抗/纳武利尤单抗NCT03104439

　　本研究是一项II期临床研究，评估了伊匹单抗+纳武利尤单抗联合放疗在MSS mCRC中的疗效和安全性。结果显示，研究共纳入40例患者。ITT人群DCR为17.5% (7/40)，ORR为7.5%(3/40)。ITT人群中位疾病控制时间为77天，3个月时，达到疾病控制（n=7）或删失患者（n=3）的疾病控制时间为252天，PD患者（n=17）或由于临床进展未接受放疗患者（n=13）的疾病控制时间为70.5天。总之，CTLA-4 + PD-1联合放疗在MSS mCRC患者中可行且具有持久的疗效。

　　新型TKI逆转冷肿瘤： REGONIVO研究

　　这是一项Ib期临床研究，旨在探索免疫联合治疗在经治、晚期和结直肠癌中的疗效。结果显示，瑞格非尼80mg+纳武利尤单抗在MSS 胃癌和结直肠癌患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，这需要在更大队列的研究中进一步探索。