乳腺癌术后脂肪移植，安全吗？

　　自体脂肪转移，也被称为脂肪填充，是一种微创技术，使用患者自己的脂肪来纠正乳腺癌手术后局部塌陷等外型的不美观。尽管自体脂肪移植具有明显的临床益处，但实验研究表明，自体脂肪移植固有地刺激血管生成和组织再生，这可能会增加乳腺癌局部复发的风险。乳腺癌术后进行脂肪移植，到底安全吗？耐心读完下文，你可能会有些答案。

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在世界范围内，每年新发病例达1700万，但随着早期诊断和治疗手段的发展，生存时间逐渐延长，从而使目前的研究重点转向改善生活质量和降低癌症相关并发症。

　　保乳手术的适应证不断拓宽，目前的肿瘤整形和乳房重建手术技术也可以成功地在乳腺癌手术后使患者恢复原来的乳房轮廓，但它们都无法较好消除局部的小畸形，在某些情况下，这些畸形会比较明显，对患者来说同样会造成心理压力。

　　自体脂肪转移（AFT）是一种微创技术，适合于利用脂肪组织各种软组织畸形。从本质上讲，AFT包括抽吸收集脂肪组织，处理后将其注入乳房畸形区域，因此有一个流行的术语“脂肪填充”。新生血管促进了大部分被注射脂肪细胞的存活，从而保证移植的成功。这种技术并发症少，相比带蒂或游离皮瓣转移手术，可以以更微创的方式实现乳房重建，使AFT在乳房重建手段中十分具有吸引力。

　　AFT说明

　　然而，肿瘤安全性是乳腺癌术后广泛应用AFT的一个主要问题，目前还没有定论。近10年来，干细胞和组织工程领域的研究发现了一种以前被低估的脂肪组织间充质干细胞群，即脂肪源性干细胞/脂肪间充质干细胞(ADSCs)。

　　ADSCs通过分泌多种细胞因子和生长因子刺激血管生成和组织再生，被认为在AFT后脂肪细胞的存活中起着作用。这引起了人们的关注，有人假设将再生细胞植入以前的肿瘤床可能会增加肿瘤局部复发(LRR)的风险。在免疫缺陷裸鼠身上进行的实验表明，与活性肿瘤细胞共注射的ADSCs显示出促进肿瘤生长和增殖的效应。

　　在免疫缺陷小鼠模型中，人类ADSCs与癌细胞之间的相互作用是否可以类推到临床实际情况中，这是一个值得怀疑的问题。然而，近十年来，临床研究一直未能回答这个问题，而AFT的使用在临床实践中正逐渐增多。

　　AFT的安全性备受争议

　　评估AFT的肿瘤安全性对肿瘤外科和整形外科来说都是一种挑战。AFT是一种新的治疗方法，它与传统的重建技术有着根本的不同，因此缺乏一种可接受的替代方法来用做设立对照组。

　　由于很难设计随机对照，技术上合理的设计却难以通过伦理，研究人员通过回顾性病例分析和队列研究的方法来探讨这个问题。尽管大部分这些研究都认为AFT之后LRR的发生率没有增加，但它们各自都没有提供确凿的证据。

　　到目前为止发表的系统综述主要包括对个别研究结果的描述性总结。仅有一项Meta分析汇集了三项队列研究的数据，而其中两项研究由高度异质性的重叠人群组成。因此，AFT应用于乳腺癌术后乳房重建的肿瘤安全性仍是一个备受争议的话题。

　　现有研究怎么说？

　　为数不多的前瞻性研究包括捷克布拉格查尔斯大学开展的一项工作，发表在2016年的《Annals of Surgical Oncology》上，评估乳腺癌保乳术（BCT）后脂肪移植的肿瘤安全性。

　　研究分析了该中心2年间接受BCT术后乳房重建的患者，主要研究终点是肿瘤复发。研究组32例接受脂肪移植，对照组45例。脂肪移植组32例中有2例(6.25%)再发，均为远处转移。在未重建的对照组中，41例中有2例(4.88%)肿瘤再发，两例均为局部复发，两组间肿瘤再发差异无统计学意义(p=0.593)。

　　2018年荷兰马斯特里赫特大学医学中心发表在《British Journal of Surgery》的一项荟萃分析纳入59项研究，涉及接受自体脂肪移植的4292例乳腺癌患者进行相关研究，主要观察目标是自体脂肪移植患者与对照组的局部复发发生率的差异。对已发表文献中所有肿瘤数据的荟萃分析表明，自体脂肪转移不会导致乳腺癌患者局部复发率的增加。因此认为，自体脂肪转移在乳腺癌术后乳房重建中是安全的。

　　 研究设计

　　另一篇意大利帕尔马大学发表的脂肪移植相关综述则表示，“正如文献报道，自体脂肪移植可以导致脂肪坏死和钙化，但发生率和普通的缩乳手术差不多。没有科学证据表明脂肪移植会干扰乳腺癌的检出，但是通过脂肪移植是否会提高乳腺癌的发病率或加速乳腺癌的生长，现在还没有得到明确的答案。到目前为止，虽然还没有明确的证据表明脂肪移植术后乳腺癌的发生或复发可能会增加，但并不能保证脂肪移植患者具有绝对的肿瘤安全性。”

　　以上观点从循证医学角度看待脂肪移植，虽然怀疑，但是并没有确凿的证据表明其致癌、促癌。要想充分阐明这一问题，需要更多的前瞻性研究，要有足够的随访时间，并分析一些关键因素，如辅助放疗和激素治疗，注射脂肪的来源和体积，以及遗传因素的影响。随着世界范围内术中AFT应用比例的增加，有必要明确这种治疗方法是否会潜在地威胁乳腺癌患者的肿瘤安全性，以免这种技术因为在临床中广泛应用而被低估。

　　影响因素有哪些？

　　从《The Breast》杂志发表的一篇质量较高的综述可以看到，现有的许多体外研究得到了与临床研究截然相反的结果。许多自分泌、旁分泌、内分泌和外分泌途径被认为是乳腺癌发生的一个重要因素。这些因素在微观环境中共同作用，相互影响。因此，研究每一个孤立因素对细胞谱系或细胞培养的影响，也可以解释一些临床试验的结果。

　　生长在脂肪组织（AT）环境中的肿瘤会将脂肪细胞转化为成纤维细胞，称为癌相关成纤维细胞(CAFs)。它们构成了癌症基质的主体，并影响微环境，有利于肿瘤的存活、血管生成、肿瘤的侵袭和转移。脂肪细胞和CAFs都支持肿瘤细胞，脂肪细胞甚至比成纤维细胞提供更大、更长时间的肿瘤生存。乳腺癌复发与瘤周脂肪细胞有关，这些脂肪细胞在肿瘤的存活和发展中起着重要作用。癌旁组织通过各种信号分子、激素、细胞因子和生长因子参与了肿瘤存活和浸润周围组织的过程。

　　AFT手术移植的脂肪组织因为没有血管系统，而处于缺氧状态。有研究认为这种低氧状态可以诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，而使移植区域成为肿瘤相对自由的位置。这些新的脂肪细胞被称为“癌症相关脂肪细胞”(CAA)。CAA能够增加肿瘤侵袭能力的另一个机制是过度表达白介素6（IL-6）。

　　有研究人员发现，MCF-7肿瘤细胞系中，CAA分泌制瘤素M (OSM)，OSM的旁分泌是刺激乳腺癌进展的最相关因素。研究组研究了STAT3通路。通过排除STAT3的所有刺激因子，他们发现OSM主要由健康脂肪组织的基质血管部分分泌。他们发现通过选择性抑制OSM，肿瘤周围血管生成和STAT3信号被选择性抑制。由于AFT在移植部位增加了OSM的浓度，表明了其存在着一定的潜在风险。

　　还有人发现，在体外存在脂肪间充质干细胞（ADMSCs）的情况下，MCF肿瘤细胞系能够分化为更恶性的表型，进而潜在的加快进展和转移扩散。

　　有学者在临床前研究中提出，白色脂肪组织(WAT)来源的祖细胞分化后能够促进肿瘤血管、周细胞和脂肪细胞的形成。AFT技术将WAT来源的细胞局部注射到需要改善体积的乳房区域，WAT分化细胞可促进肿瘤生长和转移。

　　另有人提到，越来越多的证据表明及其脂肪组织的过度积累与一些肿瘤疾病有关，如后乳腺癌。WAT包含多个祖细胞亚群，其中最多的祖细胞亚群是内皮祖细胞和脂肪基质细胞。有人指出，人类WAT CD45-CD34+祖细胞可能在临床前模型中促进乳腺癌的生长和转移。WAT富含CD45-CD34+内皮祖细胞（EPCs），其中每毫升WAT中CD45-CD34+细胞的含量是骨髓的263倍。

　　有人发现纯化的WAT-CD34+ 细胞表达了干细胞相关基因， 显著增加血管生成相关基因的水平， 以及提高FAP-a的水平 (一个重要的抗肿瘤免疫抑制剂 )，在非肥胖、、免疫缺陷小鼠乳腺癌模型中注射WAT-CD34+ 细胞有助于肿瘤的血管化和肿瘤生长。

　　分离区分WAT源性祖细胞和成熟细胞的不同作用，将有助于阐明哪些WAT细胞种群可以安全地用于乳房重建，而哪些与促进术后休眠的癌细胞有关。在这种情况下，被发现可以抑制间充质干细胞和乳腺癌细胞之间的相互作用。这就解释了为什么在临床前模型中重要的是在体外找到潜在的癌症进展促进因子，从而找到能够抑制肿瘤活性的机制。肥胖相关的代谢失调可产生炎性因子，这是一个促进癌症进展的过程，所以在使用WAT细胞进行自体乳房重建的女性中，预防肥胖尤其重要。

　　细胞辅助脂肪移植呢？

　　考虑到肿瘤细胞之间的协同作用，当肿瘤细胞完全被脂肪包围时，复发率更高。许多整形外科医生更喜欢纯化抽取的脂肪以获得更高浓度的ADMSCs，这种技术被称为细胞辅助脂肪移植(CAL)。分离ADMSCs的第一步是加入胶原酶，得到基质血管成分(SVF)。我们必须注意，胶原酶禁止在体内植入的组织使用。目前纳米脂肪技术的使用，就是为了避免使用胶原酶。

　　目前进行的RESTORE-2试验，旨在评估CAL术后的癌症复发情况，纳入67名保乳手术后接受脂肪移植的女性，在相对较短的随访时间(12个月)后，没有出现局部复发的病例。

　　但是这种证据等级较低的研究并不能断定间充质干细胞移植对乳腺癌患者是安全的。因为基础研究已经有报道间充质干细胞和肿瘤通过一个复杂的信号网络相互作用：HGF/c-Met通路。该通路在肿瘤的增殖、迁移、侵袭和转移等方面都起到重要的作用。此外间充质干细胞还分泌IL-6，IL-6能像CAA一样促进迁移和侵袭(见上文)。所以，对原发肿瘤进行c-Met染色，可能可以预测乳腺癌细胞对ADMSCs的易感性。

　　虽然来自实验室的声音似乎都在唱反调，但是体外研究只能提供一些理论和线索，毕竟复杂的体内环境是体外难以模拟的。乳腺癌术后利用脂肪移植技术进行整形，是否会促进肿瘤？虽然还没有定论，但至少目前为止在临床上应用是安全的。通过对以上内容的了解，可能更多的是激起我们的思考，在这个领域做更深入、更大样本的研究。目前注册的多中心随机对照临床试验正在进行当中，这些结果可能可以更好的解释这个问题。