2019进度条过半，肝癌免疫治疗的研究到哪一步了？
目前，治疗肝癌的主要方法仍然以手术、放射介入、化疗等为主，但治疗结果往往不尽人意，寻求一种新的治疗肝癌的方法是当务之急。近年来，肿瘤的免疫治疗逐渐成为目前临床研究的热点。肿瘤免疫治疗的特点在于激发特异性免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫排斥能力，抑制和杀伤肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发和转移能力。肝脏是人体重要的免疫器官，对于肝癌病人，免疫治疗可以选择作为一种有效的治疗手段。
一、免疫单药治疗
1
纳武利尤单抗
基于CheckMate-040研究的结果，美国食品和药物管理局（FDA）于2017年9月加速批准nivolumab作为HCC二线用药，用于索拉非尼治疗失败的HCC患者，标志着HCC治疗正式进入免疫时代。
随后开展的CheckMate 459研究旨在探索纳武利尤单抗比较索拉非尼在晚期HCC患者上的一线治疗效果，结果显示，纳武利尤单抗治疗组总生存期（OS）相比索拉非尼治疗组有明显延长趋势，但没有达到统计学意义上的显著差异（HR=0.85 [95% CI： 0.72-1.02]，p=0.0752）。
2
帕博利珠单抗
基于KEYNOTE-224研究的结果，FDA于2018年11月加速批准帕博利珠单抗作为HCC二线用药，用于索拉非尼治疗失败的HCC患者。
2019年ASCO大会公布的KEYNOTE-240研究结果，ORR达到18.3%（KEYNOTE-224 ORR为17%），与KEYNOTE-224研究结果基本一致，虽然研究未达到既定的疗效界值，但帕博利珠单抗对比安慰剂显示出很强的OS和PFS获益趋势，显示出帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗的获益，也再次验证了PD-1单药二线治疗肝癌的疗效。
二线治疗HCC的III期临床试验
此外，国产抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗（SHR-1210）用于二线及二线以上治疗晚期HCC患者的II期研究成果在2018ESMO大会上作为“最新突破性进展”口头报告。试验共入组220例晚期肝癌，患者的客观缓解率（ORR）高达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。
抗PD-1单抗BGB-A317（替雷利珠单抗）治疗HCC的Ⅰ期试验也有出色成果。共27位患者满足疗效评估条件。其中12位可评估患者在数据截止点时仍在继续治疗，其中大部分（7人）只完成一次基线后肿瘤评估。三位患者观察到经确证或未确证的PR，全部为HBV阳性HCC患者。RATIONALE-301研究则直接头对头对比了替雷利珠单抗与索拉非尼的疗效与安全性。
二、免疫联合治疗
1
PD-1 / PD-L1单抗联合CTLA-4单抗
CheckMate 040（队列4）研究
2019年ASCO大会上公布的CheckMate 040（队列4）研究探索性地评估了三种不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案的安全性和有效性。该研究共纳入148例索拉非尼治疗的患者，其中88%的患者合并血管侵犯或肝外扩散，91%的患者为BCLC C期。患者随机分为以下3组：
经过至少28个月的随访，由盲法独立中心审查委员会（BICR）根据实体瘤评价标准1.1版（RECIST v 1.1）评估的客观缓解率（ORR）为31%。其中，A组，B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%，43%和49%。至数据截止时，DoR为17.5个月，其中有7例完全缓解（CR），A组中有4例CR。该研究结果首次证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期肝癌中疗效显著且安全性可控。
HIMALAYA研究
HIMALAYA研究旨在探索PD-L1单抗Durvalumab联合CTLA-4单抗Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效全性。在既往1/2期研究中，Durvalumab、Tremelimumab及Durvalumab和Tremelimumab联合治疗均显示出了一定疗效。随即扩大样本数据，开展了这项Ⅲ期HIMALAYA研究，预计在全球15个国家开展，入组1200例患者，试验主要研究终点为OS。
2
局部治疗联合免疫治疗
经动脉化疗栓塞（TACE），射频消融（RFA）和放射疗法可以增强免疫疗法的效果，目前，免疫联合局部治疗的临床研究正在火热开展。
IO作为切除/ RFA后辅助或新辅助治疗的临床试验
3
免疫联合分子靶向治疗
免疫检查点抑制剂联合靶向治疗
LEAP-002是一项III期临床研究，旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗与仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC一线治疗的安全性和有效性。2018年ASCO会议上公布的Ⅰb期研究结果显示，在纳入疗效分析的26例患者中，1例完全缓解，10例部分缓解，15例疾病稳定，ORR达到42.3%，DCR达100%，PFS达到9.69个月。2019年AACR会议上对这一研究数据进行了更新，研究者评价取得客观缓解的患者从11例增加到13例，独立评估委员会按mRECIST标准评价达到完全缓解的患者有3例，部分缓解15例，ORR高达60%，DCR 为93.3%。
根据临床前数据，bevacizumab（贝伐单抗）和atezolizumab（阿特珠单抗）的组合可能具有协同作用。贝伐单抗可能通过逆转VEGF介导的免疫抑制来促进阿特珠单抗的活性，从而促进T细胞浸润到肿瘤中，理论上增加了抗肿瘤免疫反应。2018年7月，基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）研究结果，阿特朱单抗+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该研究纳入了23例晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。最终结果显示，研究者评估的有效率为61％，疾病控制率达到83%；独立审查机构评估的有效率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级的不良反应发生率为28%，耐受性尚可。2018 ESMO更新了数据，分析了73例晚期肝癌患者，ORR大幅度降低，研究者评估为34％，独立评估为27％。贝伐单抗联合阿特珠单抗（IMbrave150研究）的III期研究正在进行中。
三、总结
晚期HCC的治疗从化疗、靶向治疗、免疫治疗，逐步走向了联合治疗，肝癌的治疗仍然任重而道远。我们期待一系列免疫相关临床研究的开展，为肝癌的精准治疗带来突破。