把握肝癌局部治疗与全身治疗的联合时机，你需要了解这些 | CCIO

　　肝癌起病隐匿，多数患者发现时已是中晚期。肝细胞癌（HCC）全球性调查中，中国的8683例患者，超过半数发现时已是BCLC分期C期，仅有1/3的患者发现时在A期及以下。根据不同分期和肝功能情况，应采取多学科诊疗团队的模式，为患者选择最合理的治疗方案。

　　在3月15-18日召开的第十届中国肿瘤介入与微创治疗大会(CCIO 2019)暨2019年中国抗癌协会肿瘤介入学分会年会上，空军军医大学西京医院消化介入科主任韩国宏教授针对肝癌局部治疗与全身治疗的联合时机问题进行了分享，精彩内容如下。

　　肝癌的TACE治疗

　　经动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝细胞癌患者的标准治疗，也是目前被公认的最常用的非手术治疗方法之一。TACE治疗从发现以来，已经有40年的历史。随着技术的成熟与改进，其作用也逐渐被人们认可。

　　2017版诊疗规范中将TACE治疗的地位进行了前移。目前，TACE治疗覆盖阶段广泛，可首选IIb期及IIIa期（框），以及不能手术的Ib期和IIa期的患者（框）。

　　TACE治疗的优势

　　与手术治疗相比，TACE治疗的优势在于既能中断肿瘤供应，也能通过局部化疗的方式，减少患者全身暴露的可能。

　　2002年，对亚洲80例uHCC患者进行的随机对照证实，TACE治疗可显著提高1、2、3年的生存率。

　　TACE治疗的局限性

　　TACE治疗也存在着复发、相应衰减及适应症不符合等问题。

　　局限1：

　　响应随治疗次数上升而衰减，完全及部分缓解的比例逐次降低，而疾病进展率逐次增高。

　　局限2：

　　? 接受TACE治疗的患者中，有39%不符合     TACE的适应症；

　　? 首次接受TACE治疗后，患者肝功能均有明显下降。提示应及时监测肝功能，调整患者治疗方案，停止TACE治疗。

　　Six-and-twelve评分系统

　　TACE治疗虽然是EASL和AASLD指南推荐的中期肝细胞癌（BCLC B）的标准治疗手段，但由于该患者人群存在较大异质性，导致该人群生存差异显著，迫切需要建立专门的预后评估和风险分层工具。

　　西京医院韩国宏教授牵头全国多中心研究首创“Six-and-twelve”模型，实现患者个体化预后评估，并依据肿瘤最大直径与肿瘤数目之和的两个截断值6和12将TACE治疗的最佳目标人群分为三个风险层级（线性预测（LP）=肿瘤大小+肿瘤数目）。

　　模型的预测能力和区分度优于目前已知的其他预测模型，是目前TACE目标人群最适用的预后模型。

　　TACE和索拉非尼联用

　　TACE治疗会导致肿瘤组织缺氧，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导肿瘤新生血管生成，促进残余肿瘤细胞增殖，导致复发转移。索拉非尼能够抑制新生血管生成，进而抑制肿瘤细胞增殖。从机制上看，TACE和索拉非尼联用可减少复发转移。

　　目前，TACE联合索拉非尼已经进入临床实践，多个相关研究正在进行。

　　SPACE研究

　　SPACE研究是一项 TACE 联合索拉非尼治疗中晚期肝癌患者的全球多中心、随机双盲对照Ⅱ期临床研究，旨在比较 TACE 联合索拉非尼与单纯 TACE 间疗效差异。该研究在全球共入组了 307 例患者，在中国选择了 6 家中心，入组了 46 例患者，定期进行载药微球（DEB）TACE治疗。主要观察终点为疾病进展时间（TTP），次要观察终点为OS、至MVI或EHS时间、TTUP。

　　这项研究的结果是联合治疗（TACE+ 索拉非尼）比单纯 TACE 只延长了TTP 3 天，OS未达到。

　　失败原因分析：定期TACE可能会导致不合时宜的治疗，影响患者的肝功能，易错失最佳治疗时机。

　　TACE 2研究

　　TACE 2是一项多中心安慰剂对照随机3期试验，从英国20家医院纳入不能切除、局限于肝脏的HCC患者，按照1：1的比例，将患者随机分组至索拉非尼或匹配的安慰剂治疗，2-5周后，进行DEB TACE治疗。第10周时进行第一次影像学评估，然后每3个月进行一次影像学评估。必要时，重复进行DEB TACE治疗。通过实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）和改良的RECIST（mRECIST），对影像学资料进行评估，通过RECIST 1.1，对主要的PFS终点进行定义。

　　结果显示，中数OS和PFS分别为19.5个月和7.7个月。联合应用DEB TACE+索拉非尼治疗，与DEB TACE+安慰剂治疗相比，并未延长患者的PFS或OS。

　　失败原因分析：对于疾病进展的定义，使用RECIST 1.1或mRECIST可能都不太准确。

　　TACE与索拉非尼联用研究失败的经验总结：

　　? 联用时机宜尽早；

　　? 应慎重选取研究终点；

　　? 虽然都为中期HCC，但其异质性较大，预后差异显著，应针对细分人群对结果进行分析。

　　TACTICS研究

　　TACTICS研究是2018年ASCO GI会议上揭晓的最新研究，该研究为一项由日本研究者主导的随机、开放、多中心临床研究，评价了TACE联用索拉非尼对比单用TACE治疗HCC的疗效与安全性。

　　TACTICS研究纳入不可切除HCC患者156例，患者入组后随机分配至T组（单用TACE治疗，76例）或TS组（TACE联合索拉非尼，80例）。TS组的治疗方案为起始TACE前，先给予索拉非尼400mg/d预处理2~3周，为了更好地阻断VEGFR，在TACE治疗期间索拉非尼提升至800mg/d，直至TTUP（定义为因无法治疗的肿瘤进展、恶化至Child-Pugh C或出现VI / EHS而无法进行TACE的时间）（这也是该试验设计很独特的地方）。

　　主要的联合终点为PFS和OS。PFS事件被定义为死亡或至TTUP的时间。性次要终点为TTP全性。

　　结果显示，联合治疗组中文PFS为25.2个月，显著高于单独TACE治疗组。56.3%的患者首次联合，可能是TACTICS研究取得阳性结果的重要原因之一。

　　另外，两组患者至发生血管侵犯和肝外转移的时间也存在显著差异。其中，至血管侵犯的时间在T组和TS组分别为4.0个月对31.3个月。至发生肝外转移的时间在T组和TS组分别为6.9个月对15.7个月。

　　研究表明，索拉非尼联合TACE可显著改善不可切除HCC的PFS，且能够显著延缓疾病进展。

　　其他研究

　　2018年的荟萃分析显示，TACE联合索拉非尼的OS较单独TACE显著延长，风险比为0.61（95%CI0.49-0.77）；TTP较单独TACE延长（不显著），风险比为0.8（95%CI0.62-1.05）.

　　OPTIMIS研究是一项全球前瞻性非干预研究。该研究共纳入来自全球24个国家的650名患者，均为BCLC分期B期及以上的患者，旨在评估真实世界中TACE治疗后是否联用索拉非尼对结局的影响。结果显示，尽早联用索拉非尼的患者比延迟联用或不联用的患者中位OS要延长1/3。另外，对515名联用索拉非尼治疗的患者进行分析发现，无新发安全隐患，不良事件发生率与之前报道的TACE和索拉非尼相关不良事件发生率持平。

　　除此之外，广州医科大学附属第二医院，纳入了该院2012年1月至2015年12月接受TACE联用索拉非尼治疗的95例晚期HCC患者进行回顾性研究。结果发现，首次进行TACE联用索拉非尼治疗的患者，其总生存率显著优于多次TACE失败后又联用索拉非尼的患者。

　　综上，TACE是目前公认的非手术治疗最常用的方法之一，可提高1~3年的生存率，但也存在着复发、相应衰减及适应症不符合等问题。TACE联合索拉非尼是延长中晚期肝癌生存期的有效方案。对晚期HCC患者，首次TACE联合索拉非尼治疗显著优于多次TACE失败后再联合索拉非尼治疗。