一份诚意满满的肝癌治疗总结

　　囊括主要治疗手段！

　　作者丨因果

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　目前我国的发病率排在恶性肿瘤第四位，死亡率居第三位，严重威胁我国人民的生命和健康，--肝癌三部曲是我国肝癌发病的“特色”。

　　研究显示，如果没有得到适当治疗，20%～30%的会进展为肝硬化和（或）肝癌，在全球的肝硬化和肝癌患者中，因乙肝引起约为60%和80%。

　　曾经治疗1例原发性肝癌患者，患者父亲因肝癌去世，哥哥乙肝肝硬化，因肿瘤负荷过大，加上经济负担，患者最终选择姑息治疗。从发病到去世不到2个月的时间，年仅29岁，剩下年迈的母亲和年仅3岁的孩子。

　　面对这种情形我们唯一能做的就是建议患者家属（尤其是孩子）进行乙肝检测，如果确诊及时治疗并定期复查。

　　中国是乙肝大国，也是肝癌大国，肝癌的治疗虽然近些年取得了较大的进步，但整体情况不容乐观。肝癌治疗领域的特点是多方法、多学科共存。因此，肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性。

　　目前原发性肝癌的治疗手段主要包括手术、介入、消融、放化疗、靶向、免疫治疗等。

　　一

　　肝切除术

　　肝癌切除适应证

　　1. 肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。

　　2. 在部分IIb期和IIIa期肝癌患者中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果。相关研究结果显示，肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌患者可能从手术获益，若肿瘤数目>3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）等非手术治疗方式。

　　3. 对于其他IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除：

　　肿瘤数目>3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者；

　　时行术中射频消融处理切除范围外的病灶；

　　合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓；

　　合并栓且伴有梗阻性，肝内病灶亦可切除的患者；

　　伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放疗；

　　周围脏器受侵犯，但可一并切除者。

　　肝癌根治性切除标准术中判断标准：

　　肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；

　　无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；

　　肝脏切缘距肿瘤边界>1.0cm；如切缘<1.0cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。

　　术后判断标准：

　　术后2个月行超声、CT、MRI（必须有其中2项）检查未发现肿瘤病灶；

　　如术前甲胎蛋白（AFP）升高，则要求术后2个月AFP定量测定，其水平在正常范围（极个别患者AFP降至正常的时间超过2个月）。

　　术前治疗

　　术前TACE可使部分患者的肿瘤缩小后再切除；

　　经门静脉栓塞（PVE）或门静脉结扎（PVL）主瘤所在半肝，使余肝代偿性增大后再切除；

　　联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），适合于预期残余肝脏体积不足30％～40％标准肝体积的患者。

　　术后治疗（转移复发防治）

　　肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%～70％，一旦发现肿瘤复发，根据肿瘤复发的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等，延长患者生存期。

　　二

　　肝移植术

　　肝癌肝移植适应证

　　肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌患者。但目前临床数据显示肝移植并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。

　　肝癌肝移植术后复发预防

　　肝癌肝移植术后的肿瘤复发明显减低了移植后生存率。减少移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可能降低肿瘤复发率。肝癌肝移植采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿瘤复发，提高生存率；但尚需多中心随机临床研究的进一步证实。

　　三

　　局部消融术

　　尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌患者大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分患者已达中晚期，能获得手术切除机会的患者约20％～30％。

　　近年来广泛应用的消融手段主要包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻治疗、高功率超声聚焦消融（HIFU）以及无水乙醇注射治疗（PEI）等。

　　局部消融治疗适应证

　　单个肿瘤直径≤5.0cm；或肿瘤结节不超过3枚、最大肿瘤直径≤3.0cm；

　　无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移；

　　肝功能分级为Child—Pugh A或B级的肝癌患者，可获得根治性的治疗效果；

　　对于不能手术切除的直径3.0～7.0cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。

　　常见消融方法

　　RFA：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、费用相对较低，特别适用于高龄患者。对于直径≤3.0cm肝癌患者，RFA的无瘤生存率略逊于手术切除。与PEI相比，RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。

　　MWA：是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比，都无明显差异。其特点是消融效率高、避免RFA所存在的“热沉效应”。

　　PEI：适用于直径≤3.0cm肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2.0cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织，而热消融治疗（RFA和MWA）可能容易造成损伤的情况下。

　　完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2～3个月复查肿瘤标志物、彩色多普勒超声、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶。

　　对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，视为消融治疗失败，应放弃消融疗法，改用其他疗法。

　　四

　　TACE治疗

　　TACE治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。

　　TACE适应证

　　IIb期、IlIa期和IIIb期的部分患者，肝功能分级Child-Pugh A或B级，ECOG评分0～2；

　　可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的Ib期和Ila期患者；

　　多发结节型肝癌；

　　门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；

　　破裂出血或肝动脉-门静脉分流造成出血；

　　控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；

　　肝癌切除术后，DSA造影可以早期发现残癌或复发灶，并给予介入治疗。

　　禁忌证

　　肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；

　　凝血功能严重减退，且无法纠正；

　　门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；

　　合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；

　　肿瘤远处广泛转移，估计生存期<3个月者；

　　恶液质或多器官功能衰竭者；

　　肿瘤占全肝比例≥70％癌灶（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞）；

　　外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板<50×109/L；

　　肾功能障碍：肌酐>2mg/dl或者肌酐清除率<30ml/min。

　　随访及TACE间隔期间治疗

　　一般建议第一次TACE治疗后3～6周时复查CT和（或）MRI、肿瘤相关标志物、肝和肾功能及血常规检查等；若影像学检查显示肝脏瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶，暂时不做TACE治疗。

　　至于后续TACE治疗的频率应依随访结果而定，主要包括患者对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。

　　五

　　放疗

　　外放疗适应证

　　伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌患者，多属于姑息性放疗，有一部分患者肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会。

　　肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移、腹膜和胸腔内膜转移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治疗。

　　对肝外转移的患者，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，从而延长生存期。

　　中央型肝癌切缘距肿瘤≤1.0cTn的窄切缘术后可以辅助放疗。

　　内放疗

　　放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法，包括90Y微球疗、单克隆抗体、放射性碘化油、125I粒子植入等。

　　放射性粒子可持续产生低能X射线、v射线或p射线，在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。

　　六

　　全身治疗

　　对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。

　　分子靶向药物

　　多靶点酪氨酸酶抑制剂：索拉非尼、乐伐替尼、瑞格非尼、舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼；

　　血管内皮生长因子受体（VEGFR）拮抗药：阿西替尼、阿帕替尼、西地尼布；

　　VEGF/VEGFR单抗：雷莫芦单抗、贝伐单抗等；

　　表皮生长因子受体抑制剂：厄罗替尼、西妥昔单抗等。

　　系统化疗

　　传统的细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且不良反应大，可重复性差。

　　根据EACH研究后期随访的数据，含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受和安全性较好。

　　因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

　　免疫治疗

　　免疫调节剂：干扰素α、胸腺肽α1（胸腺法新）等；

　　免疫检查点阻断剂：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）阻断剂；

　　程序性死亡受体1（PD—1）/PD—L1阻断剂等；

　　肿瘤疫苗（树突状细胞疫苗等）

　　细胞免疫治疗：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）等。

　　中医药治疗

　　除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外，我国药品监督部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒、康莱特、华蟾素、榄香烯、肝复乐等用于治疗肝癌，具有一定的疗效。

　　抗病毒治疗及其他保肝治疗

　　合并有HBV感染且复制活跃的肝癌患者，El服核苷（酸）类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦酯等。

　　TACE治疗可能引起HBV复制活跃，目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒药物。抗病毒治疗还可以降低术后复发率。因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。

　　肝癌患者在自然病程中或者治疗过程中可能会伴随肝功能异常。因此，应及时适当地应用保肝药物，如异甘草酸镁注射液（甘草酸二铵肠溶胶囊）、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等；抗炎治疗药物如广谱水解酶抑制剂乌司他丁等；利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性、降低并发症、改善生活质量。

　　参考文献

　　[1] Bureau of Medical Administration， National Health and Family Planning Comission of the People's Republic of China; [Diagnosis， management， and treatment of hepatocellular carcinoma （V2017）].[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.2017，25（12）：886-895

　　[2] Yi PS， Huang M， Zhang M， Xu L， Xu MQ. Comparison of Transarterial Chemoembolization Combined with Radiofrequency Ablation Therapy versus Surgical Resection for Early Hepatocellular Carcinoma. Am Surg. 2018 Feb 1;84（2）：282-288. Review. PubMed PMID： 29580359.

　　[3] Zhong S， Zhao Y， Fan C. Hepatoblastoma with pure fetal epithelial differentiation in a 10-year-old boy： A rare case report and review of the literature. Medicine （Baltimore）. 2018 Jan;97（2）：e9647.

　　[4] Liu Z， Ding H， Xiong X， Huang Y. Laparoscopic left lateral hepatic sectionectomy was expected to be the standard for the treatment of left hepatic lobe lesions： A meta-analysis. Medicine （Baltimore）. 2018 Feb;97（7）：e9835.

　　[5] Doi H， Beppu N， Kitajima K， Kuribayashi K. Stereotactic Body Radiation Therapy for Liver Tumors： Current Status and Perspectives. Anticancer Res. 2018 Feb;38（2）：591-599. Review. PubMed PMID： 29374681.