我国自主研发PD-1单抗问鼎柳叶刀·肿瘤！晚期鼻咽癌一线联用疾病

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　提起，可能大多数人会比较陌生，有点像两万五千里长征——听说过，没见过。当然广东人除外。哈哈，有点夸张啦~南方人先不要颤抖，鼻咽癌有救！

　　界哥今天不是来八卦的，而是真的有好消息。近日由我国中山大学附属肿瘤医院张力教授团队领衔的鼻咽癌研究刚刚发表在刀·肿瘤（Lancet Oncology，IF：36.418）上[1]，该研究结果显示：恒瑞自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗单用或联合GP（+吉西他滨）方案对复发或转移鼻咽癌患者疗效确切，耐受性良好！

　　该研究是目前规模最大的PD-1单抗治疗鼻咽癌患者的临床研究，且疗效可观，前景大有可为。值得欣喜的是，这也是国内自主研发的PD-1单抗首次登上国际肿瘤学杂志，在帕博利珠单抗和纳武利尤单抗纷纷进入国门，一争高下之际，我国自主研发的卡瑞利珠单抗能迎头赶上，获得国际同行认可，实属难得！

　　一

　　鼻咽癌高发于我国南方，晚期治疗捉襟见肘

　　在了解这项研究之前，先来了解一下鼻咽癌。

　　刚刚提到，鼻咽癌的发病率并不高，从全球范围来看，鼻咽癌属于不常见肿瘤之一，但它有个特点——分布具有明显的地域特征。

　　我国鼻咽癌的高发地区主要集中于广东、广西、湖南、福建和等南方省份，尤其是广东，鼻咽癌颇有“广东癌”之称。通常世界范围内鼻咽癌发病率不到1人/10万，但在我国高发地区其发病率可高达50人/10万[2]。鼻咽癌的发病因素较复杂，与遗传、EB病毒感染、生活环境、饮食习惯等都具有密切联系[3]。无论如何，南方的朋友们，多关注下你的鼻子哦，如果莫名出现鼻塞、涕血、等症状，不要掉以轻心，及时挂个号。

　　那么鼻咽癌好不好治呢？

　　首先，对于早期鼻咽癌患者，鉴于其放化疗敏感性较高，根治性放疗可以取得很好的疗效，局部控制率可达80%以上[4，5]然而由于鼻咽癌症状隐匿，进展较快，确诊时中晚期患者约占70%～80%[6]。鼻咽癌治疗失败的主要原因是出现远处转移，当转移至肝脏、肺部以及骨骼等部位，预期疗效将非常差[4，5]

　　根据NCCN指南，对于未经治疗的复发（不宜手术及放疗）或转移鼻咽癌患者，含铂化疗是其标准治疗方案。过去凭经验常用的方案为5-FU联合顺铂（FP），不过张力教授于2016年发表于Lancet主刊的研究显示[7]，吉西他滨联合顺铂（GP）相比FP能进一步改善患者的总生存，并且滴注和住院时间均缩短，患者依从性显著提高。这项研究为GP方案作为一线治疗提供了充分证据。

　　然而，即便如此，当患者再次出现疾病进展时，又会面临没有适宜方案可用的尴尬局面。

　　那怎么办呢？近年，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂在各实体瘤领域捷报频传，考虑到鼻咽癌、尤其是WHO分型型及III型的非角化性癌往往与EBV感染密切相关，具有独特的免疫学特征，机智的研究者迅速将目光投向免疫治疗。

　　近水楼台先得月，卡瑞利珠单抗作为我国江苏恒瑞自主研发的PD-1单抗，已有多项临床试验在开展中。本次研究中，张力教授团队开创性地探讨了卡瑞利珠单抗单药或联合GP方案治疗复发或转移鼻咽癌患者的疗效及安全性。

　　铺垫了这么多，终于进入正题了！来来来，跟随界哥围观下国产PD-1单抗的抗肿瘤业绩。

　　二

　　卡瑞利珠单抗攻下鼻咽癌一二线治疗，一线联合化疗疗效尤甚！

　　首先，比较特别的是，这项研究是由两项Ⅰ期临床研究共同开展。其中单药研究共纳入一线或以上治疗失败的鼻咽癌患者93名，接受卡瑞利珠单抗单药治疗（1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg及200mg固定剂量）；联合用药研究中则纳入复发或转移后未经系统治疗的鼻咽癌患者23名，接受200mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案作为一线治疗。

　　1

　　接下来我们先看卡瑞利珠单抗单药治疗的研究结果。

　　卡瑞利珠单抗：单药二线及以上治疗疗效可观

　　卡瑞利珠单抗单药治疗组中，共91例患者纳入疗效分析。

　　91例患者中出现明确缓解（肿瘤退缩30%以上）的患者共有31名，总缓解率达到34%。

　　疾病控制率（DCR）达到59%。其中两名（2%）患者达到完全缓解（CR），29名（32%）患者达到部分缓解（PR），23名（25%）患者达到疾病稳定（SD）。

　　在无进展生存期（PFS）的分析中，中位PFS为5.6个月。

　　此外，研究者还有一个有趣的发现。单药组中有8名患者曾接受过CTLA-4单抗ipilimumab的治疗，但疗效较差。令人惊讶的是，在接受卡瑞利珠单抗治疗后出现了明显缓解，客观缓解率达75%，明显高于之前ipilimumab的治疗效果（30%）。

　　尽管样本量较少，这仍不失为一个开脑洞的好机会，说不定PD-1单抗和抗CTLA-4联用或序贯使用会是一个潜在的挖掘点。

　　安全性良好，不良反应可控

　　在I期临床研究最为关注的安全性方面，卡瑞利珠单抗表现出了良好的耐受性。

　　单药治疗相关不良反应大多为1-2级，均较为轻微，且临床可控。常见的有反应性毛细血管增生症、疲乏和。

　　3级及以上不良反应发生率较低，主要是口腔黏膜炎、AST升高以及。

  2

　　看完了卡瑞利珠单抗单药二线治疗，再来看看卡瑞利珠单抗+化疗在晚期复发/转移鼻咽癌一线治疗中的情况。

　　卡瑞利珠单抗联合化疗一线完胜化疗，ORR达到91%，DCR达100%

　 卡瑞利珠单抗联合GP治疗缓解率不错，肿瘤退缩30%以上的患者占了绝大多数。

　　在所有22名患者中，20名患者观察到缓解，其中1名患者达到CR（肿瘤100%退缩），19名患者为PR，总缓解率为91%。

　　剩下2名患者达到SD，所有患者的DCR为100%。

　　另外患者的疾病进展情况，中位达到临床有效时间为1.6个月，中位缓解持续时间尚未达到。

　　6个月及12个月无进展生存率分别为86%和61%，中位PFS尚未达到。

　　联合治疗不良反应均受

　　在卡瑞利珠单抗联合化疗治疗组中，最常见不良反应包括贫血、厌食、恶心、白细胞减少等。3级以上不良反应主要是化疗相关的骨髓抑制。

　　不过所有不良反应均可耐受，研究过程中，并未有患者因不良反应而终止卡瑞利珠单抗治疗，仅有一名患者因神经毒性而中断过卡瑞利珠单抗，在不良反应得到控制后又继续接受卡瑞利珠单抗治疗。

　　三

　　登高致远，期待卡瑞利珠单抗更多惊喜！

　　看完整个研究，界哥不禁竖起陈独秀同款大拇指。它不仅是我国自主研发PD-1单抗在复发及转移性鼻咽癌中的开创性研究。更厉害的是，研究者大步流星，一石二鸟，联合一线和单药二线同时开展，且研究结果均十分喜人，为我国PD-1单抗攻占鼻咽癌治疗领域打通了枢纽。

　　目前的治疗现状是，在复发及转移性鼻咽癌中，一线治疗可选方案本身就很匮乏，而一线治疗失败后，更是陷入无药可用的尴尬境地。卡瑞利珠单抗的出现很可能将缓解这一矛盾。

　　值得一提的是，本次研究中，卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗复发及转移性鼻咽癌，获得了91%的总缓解率和100%的DCR，疗效已远远超过目前的治疗方案！如果在在未来Ⅱ、Ⅲ临床研究中仍能保持这种劲头，鼻咽癌的治疗现状将可能得到极大的改善。

　　作为一项Ⅰ期临床研究，必须承认还存在病例数较少、非随机对照设计的局限性。但好在瑕不掩瑜，此次能够获得国际肿瘤大V期刊Lancet Oncology认可，起点之高，也代表着国际顶级学者对国产PD-1单抗的认可，是国产PD-1单抗走向国际舞台的重要里程碑。

　　一切才刚刚开始，未来，期待卡瑞利珠单抗能带给我们更多惊喜，我们拭目以待！

　　参考文献

　　[1] Fang W， Yang Y， Ma Y， et al. Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma： results from two single-arm， phase 1 trials. Lancet Oncol 2018; published Sept 10. http：//dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30495-9.

　　[2] Wee J T， Ha T C， Loong S L， et al. Is nasopharyngeal cancer really a" Cantonese cancer"？[J]. Chinese journal of cancer， 2010， 29(5)： 517-526.

　　[3] Chua M L K， Wee J T S， Hui E P， et al. Nasopharyngeal carcinoma[J]. The Lancet， 2016， 387(10022)： 1012-1024.

　　[4] Lee A W M， Ng W T， Chan L L K， et al. Evolution of treatment for nasopharyngeal cancer–success and setback in the intensity-modulated radiotherapy era[J]. Radiotherapy and Oncology， 2014， 110(3)： 377-384.

　　[5] 中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会， 陈晓钟， 李金高，等. 转移性鼻咽癌治疗专家共识[J]. 中华放射肿瘤学杂志， 2018(1)：23-28

　　[6] 肖震宇， 邓江华. 局部晚期鼻咽癌同期放化疗的临床疗效观察[J]. 肿瘤防治研究， 2007， 34(12)：982-982.

　　[7] Zhang L， Huang Y， Hong S， et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma： a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial[J]. The Lancet， 2016， 388(10054)： 1883-1892.