治疗复发/转移性鼻咽癌，你需要掌握这几点

　　来源于鼻咽上皮细胞，是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，好发于黄种人，主要分布在东南亚地区如中国南部、马来西亚、泰国、菲律宾等地。局部晚期鼻咽癌患者死亡的主要原因为远处转移，患者2年远处转移率为4%～15%，4年远处转移率高达34%，常见的转移部位包括骨、肺、肝、纵隔及腋窝淋巴结、脑等部位。

　　鼻咽癌复发定义为首诊鼻咽癌根治性治疗后6个月，期间肿瘤组织达到cCR和pCR，随后再次出现肿瘤增长。

　　局部复发和远处转移是局部晚期鼻咽癌IMRT后失败的主要形式，鼻咽癌患者调强放射治疗后复发主要为野内复发、边缘复发、野外复发。据研究报道，有3%～11%的局部晚期鼻咽癌患者在IMRT治疗后出现局部或区域复发。对于该类复发患者的治疗是目前亟需解决的问题。

　　复发原因

　　放射抗拒、中心乏氧、层面欠量、CTV勾画误差是晚期鼻咽癌患者IMRT后局部复发的主要因素，肿瘤体积作为鼻咽癌复发的高危因素可能与肿瘤负荷较大，血供差，中心乏氧，从而对射线不敏感有关，鼻咽癌原发灶体积每增加1cc，局部复发的风险增加1%。目前，鼻咽癌复发的主要原因可分为生物学因素和临床因素。

　　01.生物学因素

　　1. 放射抗拒可能是鼻咽癌患者局部区域治疗失败的最终原因，许多研究发现乏氧现象在鼻咽癌中普遍存在，并与放疗抵抗及肿瘤进展密切相关，常用的照射剂量无法完全杀灭癌细胞，根治性治疗后仍存在微小残留病灶，这些病灶再增殖形成复发病灶。

　　2. 也有一种正常鼻咽鳞状上皮恶性癌变，严格意义上属于二源癌，但由于病理类型无法区分，临床上笼统归为复发。

　　02.临床因素

　　某些局部晚期鼻咽癌患者由于受到危及器官(如脑干、视神经等)的限制，即便是在IMRT条件下也有欠量层面存在的缘故，导致局部剂量很难达到根治剂量。

　　鼻咽癌患者由于临床靶区体积(CTV)勾画概念的不确定性，且范围无临床及影像学的直接证据，导致其勾画存在很大的主观性，此类患者多表现为鼻咽癌野外复发，复发形式以区域淋巴结复发常见。

　　其他因素如肿瘤侵犯范围和阳性淋巴结的评估欠准确、靶区内出现冷点、体位固定和摆位误差过大等因素导致部分肿瘤照射不足，最终导致疾病复发。

　　治疗策略

　　目前建议对复发鼻咽癌采用多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，有助于提高疗效和生存质量。优先考虑加入临床试验。

　　01.局部复发鼻咽癌

　　1. 分期为rT1—T2期：手术和放疗均可。具备内镜下鼻咽癌手术的单位，优先考虑内镜下鼻咽癌手术治疗，术后切缘阳性者应补充放疗。

　　2. 分期为rT3—T4期：精确放疗为主要治疗手段，联合化疗和分子靶向治疗是否获益目前尚无明确的证据。

　　02.区域复发鼻咽癌

　　手术治疗是首选治疗方式。再程放疗同样可以选择，特别对于无法耐受手术或者手术无法切除的。对于拒绝手术和放疗者可考虑化疗和靶向治疗，但疗效差。

　　03.局部和区域复发鼻咽癌

　　同时出现局部和区域复发，局部病灶切除联合淋巴结清扫创伤大，应选择局部病灶和淋巴结区域放疗。

　　04.无法实施或患者拒绝再次放疗者

　　可考虑化疗和靶向治疗，如患者已经出现恶液质、KPS评分<60分、鼻咽溃疡或者预计生存期＜3个月应予以最佳支持治疗，不推荐积极的治疗措施。

　　05.复发合并转移性鼻咽癌

　　按转移性鼻咽癌治疗，以姑息性化疗为主，参照转移性鼻咽癌治疗共识予以治疗。仅在转移灶取得好的控制后才可考虑复发病灶的放疗。具体治疗策略如下图1：

　　放疗

　　01.IMRI技术

　　IMRI在有效满足肿瘤靶区的照射剂量时有效保护周围正常组织。对于复发鼻咽癌的治疗，有效保护正常组织有特别重要意义。

　　02.放疗剂量及分割方式

　　照射剂量越高LRC率越好，但邻近正常组织无法耐受，严重并发症明显增加。然而照射剂量过低，肿瘤控制下降，疗效下降。基于目前研究无法给出最佳照射总剂量、分割剂量和分割方式的推荐。

　　目前指南推荐在保证重要ORA耐受剂量情况下，照射总剂量可考虑予以60Gy或BED10（按肿瘤的α／β等于10时计算的BED）＞60Gy，不应追求过高照射剂量。分割照射方式以常规分割为主，超分割放疗应以临床研究为主。

　　03.再程放疗的照射靶区

　　1）肿瘤GTV：GTVnx包括影像学及临床检查可见的原发肿瘤部位，GTVnd为符合诊断标准的颈部转移性淋巴结。

　　2）临床GTV：针对临床靶区，目前没有一个统一标准，鼻咽癌高发区的肿瘤中心的CTV勾画并不一致。复发鼻咽癌均不考虑淋巴结引流区预防性照射。区域复发仅照射转移淋巴结所在区域。推荐CTV为GTV＋5~10mm。

　　3）PTV是考虑照射时摆位误差、系统误差、器官移动及靶区变化等不确定因素引起的靶区剂量变化而在CTV和GTV外扩到一定安全范围以保证照射剂量，推荐外扩3~5mm。

　　04.OAR限量

　　OAR的限量是复发鼻咽癌再程放疗的难点，也是放射肿瘤科医生必须慎重考虑的因素。不同组织的放射损伤修复存在明显差异，放射损伤修复与器官组织类型、之前照射组织的大小以及放疗间隔时间有关。

　　05.其他照射技术

　　1）SRT：可分为分次SRT和SRS两种方式。该放疗技术是高精度的治疗方法，对于技术要求高，适合有经验的肿瘤中心开展。

　　2）BT：单独BT只适合于肿瘤病变较小的肿瘤，应选择病变厚度<10mm的病例。对于病变体积较大者可选用外照射联合近距离照射，联合外照射可提高LC率。

　　3）质子重离子放疗：质子放疗在复发头颈癌中的应用，初步研究已经证明是安全可行的，与其他放疗方式相比，质子放疗能否带来生存获益和降低并发症还需进一步研究。

　　手术

　　无手术禁忌症，多学科综合治疗讨论评估为可切除rT1和rT2期复发鼻咽癌，可考虑行手术治疗，其中鼻内镜下手术切除更优。对于T1期小病灶者进行内镜下微波电凝同样可以考虑。

　　局部复发鼻咽癌挽救性外科手术方式众多，包括传统开放式手术以及日趋成熟的鼻内镜技术。传统开放式手术存在入路行程长、视野窄、暴露欠佳、破坏结构多、创伤大等术后并发上颌骨坏死、腭瘘、麻木、面部瘢痕等并发症大等问题，严重影响患者生活质量，目前常用鼻内镜下鼻咽癌切除术。

　　化学治疗

　　鼻咽癌是对化疗最敏感的头颈部肿瘤，但由于缺乏大型的Ⅲ期随机临床试验的验证，标准的一线化疗方案并不确定。

　　目前临床上常用的一线方案组合是以铂类联合、紫杉类和吉西他滨为主，PF（＋氟尿嘧啶）是最常见的一线方案，最近研究表明吉西他滨联合顺铂的化疗方案有较高的反应率和良好的耐受性，疗效优于氟尿嘧啶联合顺铂。目前部分临床研究开始采用（多西＋铂类）或TPF（多西紫杉醇＋铂类＋氟尿嘧啶）方案替代PF作为一线化疗方案。

　　分子靶向治疗

　　鼻咽癌组织高表达EGFR和VEGFR，针对EGFR或VEGFR的靶向治疗成为鼻咽癌的治疗选择。常用EGFR隆抗体（西妥昔单抗、尼妥珠单抗）、VEGFR单克隆抗体（贝伐单抗）、及酶抑制剂（吉非替尼、索拉非尼等）及重组人血管内皮抑制素等。

　　EGFR在鼻咽癌中表达率非常高，其中约50%过表达，高表达与肿瘤侵袭性、转移和放疗/化疗抵抗增加有关。Ⅲ期EXTREME研究证实，西妥昔单抗联合铂类／氟尿嘧啶可显著提高复发和／或转移性头颈部癌患者的OS率，是标准的一线方案。

　　中国专家共识2013版建议在有条件的复发／转移鼻咽癌患者的一线化疗中，推荐加用西妥昔单抗（Ⅱｂ类证据），然而需要进一步前瞻性临床研究明确。

　　2017年ASCO报道的前瞻性多中心的Ⅱ期临床研究，初步结果显示PF联合尼妥珠单抗治疗复治转移NPC近期疗效及治疗耐受性均较好。

　　此外，小分子抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼等在复发转移鼻咽癌的应用也显示良好的近期疗效，但病例数较少、证据级别不足。近年来，抗血管生成药物也给转移性鼻咽癌治疗带来了新的选择。

　　因此，无论是初诊或治疗后转移的鼻咽癌化疗过程中，均可酌情考虑联合靶向药物提高疗效。

　　免疫治疗

　　免疫治疗是近年的研究热点和突破之一，PD-1/PDL-1更是给晚期患者带来了希望。

　　KEYNOTE-028研究的鼻咽癌队列入组了组织学确诊的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性的NPC，患者为标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗。

　　在中位随访20个月后，中位的至治疗起效时间，DOR和SD持续时间分别为1.9个月，17.1个月和5.6个月。研究者评估的所有患者的中位PFS为6.5个月，6个月和12个月的PFS率分别为50.0%和33.4%，中位OS，6个月和12个月的OS率分别为16.5个月，85.2%和63.0%。研究结果提示Pembrolizumab单药治疗PD-L1阳性的RM-NPC，显示出可以接受的安全性和非常有前景单抗肿瘤活性，且安全性可管理。

　　此外，包括EBV疫苗、重组毒载体等在内的免疫治疗在转移性鼻咽癌中均有小样本探索性研究，但目前成熟可借鉴临床应用的研究较少，反复治疗失败的患者可优先考虑进入相关临床试验。

　　总之，免疫治疗治疗复发鼻咽癌的证据较少，值得探索，但其费用较高，临床治疗时需综合考虑。