多项重要研究公布最新数据 乳腺癌治疗领域进展精粹

第15届ECCO暨第34届ESMO肿瘤学大会，于2009年9月20~24日在德国柏林召开，乳腺癌治疗领域是大会的热点之一，现把关于乳腺癌的最新进展择其精要介绍如下。

分子靶向治疗 多靶点四处出击
    CIRG/TORI010研究报道了最新结果，该研究比较了新型酪氨酸激酶抑制剂Motesanib联合紫杉醇、单药紫杉醇、贝伐单抗联合紫杉醇，对 HER2阴性乳腺癌一线解救治疗的疗效。研究共入组282例患者，随机分为3组。结果可见3组临床缓解率分别为48%、35%、45%，无进展生存期 （PFS）分别为9.1、8.0、10.1个月，临床缓解率和DFS均未见统计学差异。新药Motesanib联合治疗紫杉醇组，未见到预料之外的毒性反 应（摘要号O-5001）。
    舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已有研究显示其对晚期经治乳腺癌有肯定的疗效。一项研究探讨了舒尼替尼联合曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌患者的 疗效，共入组60例患者，接受两药联合治疗。结果显示，临床缓解率为32%、临床获益率为44%，中位PFS为26周，毒性反应可耐受。舒尼替尼应在 HER2阳性乳腺癌治疗中具有一定的地位（摘要号O-5003）。
    曲妥珠单抗耐药是HER2阳性乳腺癌治疗所面临的严重问题。前期研究显示mTOR下调因子抑制剂依维莫司，具有逆转曲妥珠单抗耐药的作用。 NCT00426530Ⅰ期临床研究探讨了依维莫司联合曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗曲妥珠单抗耐药乳腺癌的结果。共入组46例患者。结果显示，三药联合具有 很好的耐受性，并显示出令人鼓舞的初步疗效）。

   对于HER2阴性乳腺癌，贝伐单抗越来越显示出重要的治疗价值。RIBBON-1研究报道了其亚组分析的最新结果。共入组1237例HER2阴性转移性乳 腺癌患者，随机分为贝伐单抗联合化疗和单纯化疗组。结果显示，贝伐单抗的加入显著提高了化疗的疗效，PFS均有统计学显著差异（5.7 vs. 8.6个月，P=0.0002；8.0 vs. 9.2个月，P<0.0001）（摘要号PD-5016）。另一项MO19391的研究也报告了最新结果。共2041例HER2阴性的转移性乳腺癌 患者，入组接受了贝伐单抗联合紫杉类药物的治疗，结果显示该研究的有效率、安全性均与E2100、AVADO研究结果一致。在不良反应中，3度以上高血压 发生率为0.1%，3度为4%，只有1例患者出现与贝伐单抗相关的颅内出血（发生率<0.1%）（摘要号PD-5017）。
三阴乳腺癌  铂类药物或可带来新希望
    三阴乳腺癌是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌，约占乳腺癌人群的15%，因治疗手段较少、预后极差，越来越引起业界的极大关注。
    本届大会的三阴乳腺癌专场，对三阴乳腺癌的病理学特点、临床预后、治疗和展望进行了综合探讨。三阴乳腺癌和基底样（Basallike）乳腺癌不是同一概念，也并非完全相同的乳癌亚群。Basallike乳腺癌是依靠基因序列检测分类的乳腺癌亚群，ER/HER2阴性，CK5/6及/或EGFR（+）；而 三阴乳腺癌是通过免疫组化检测进行的乳腺癌分类。三阴乳腺癌患者中有71%~90%患者具有Basallike乳腺癌的基因表达谱，而Basallike 乳腺癌中仅77%具有三阴乳腺癌的免疫组化特点，非三阴乳腺癌患者中有20%为Basallike乳腺癌。大量临床资料显示，三阴乳腺癌在乳腺癌人群中的 预后最差，其远处转移发生率高于其他类型乳腺癌。并且该组人群和HER2阳性乳腺癌更易出现中枢神经系统转移，其发生率分别为6.7%和7.8%，而其他 乳腺癌人群为2.2%。对于年龄＜50岁的人群，其转移率为20%、4.8%、4.9%，三阴乳腺癌患者发生率更高。多变量分析显示三阴乳腺癌患者、 HER2阳性、年龄＜50岁是中枢神经系统转移的高危因素（Eur J Cancer. 2009，45）。
   对于三阴乳腺癌患者的治疗，有限的资料表明，铂类药物对该类患者的疗效突出，但目前由于缺乏随机对照研究结果（与紫杉类、蒽环类药物的比较），还难以形成结论。目前细胞毒药物联合分子靶向药物成为三阴乳腺癌的希望领域，TBCRC001试验评价了西妥昔单抗、西妥昔单抗联合卡铂对三阴乳腺癌的疗效。结果显 示，联合组可达到17%缓解率、31%获益率（J Clin Oncol. 2008;26）。此外，靶向药物联合细胞毒药物的RAD001、RARP抑制剂相关的AZD2281以及ABT888，也给大家带来了希望，其中尤以血 管生成抑制剂联合细胞毒化疗药物最为引人关注，目前的临床结果令人鼓舞，应成为三阴乳腺癌的重要治疗选择。 
外科  手术影响预后和生活质量
    对于初诊为转移性乳腺癌的患者是否应接受外科手术，学术界一直有不同观点。荷兰学者报告了最新的研究结果。在1993~2004年，荷兰南部共确诊 15769例乳腺癌患者，其中728例（5%）初诊时就伴有远处转移。在这组患者中40%接受了原发灶的手术切除。结果显示，接受原发灶切除患者的生存期明显长于未接受手术患者，分别为31和14个月，5年生存率分别为24.5%和13.1%（P<0.0001）。对患者预后因素的进一步分析显示， 外科手术是影响患者预后的独立因素，而外科手术的术式、切缘状态对患者预后的影响，尚在研究中（摘要号O-5005）。
    对于腋窝淋巴结微小转移对患者预后的影响，学术界一直存在争议。意大利学者Montagna等对此进行了分析。该研究对2087例接受了前哨淋巴结活检和 1071例接受了腋窝淋巴结清扫的患者资料进行了分析。结果显示，对于接受了腋窝淋巴结清扫患者，淋巴结微转移阳性患者预后显著劣于淋巴结转移阴性患者； 但对于接受了前哨淋巴结活检的患者，则没有显示出这种差异（摘要号O-5008）。
    乳腺癌患者接受外科手术后，常出现持久的手术野疼痛和神经感觉异常，严重影响患者的正常生活。丹麦学者对此进行了调查，共对3253例患者进行了问卷调 查。其中1543例（47%）主诉伴有疼痛，其中严重疼痛13%、中度疼痛39%、轻度疼痛48%。疼痛局限在乳腺区86%、腋窝63%、手臂57%。增 加疼痛的相关因素包括年轻、辅助放射治疗。腋窝淋巴结清扫较前哨淋巴结活检显著增加了疼痛。乳腺全切除较保乳术也增加了疼痛程度。感觉异常也和年轻、腋窝 淋巴结清扫密切相关（摘要号O-5012）。
化疗  联合/序贯争议不断
    对于晚期乳腺癌联合和序贯化疗的优劣一直业界讨论的热点之一。
    法国的一项研究评价了口服长春瑞滨联合卡培他滨、序贯口服长春瑞滨和卡培他滨、多西他赛联合卡培他滨三组的疗效。139例晚期乳腺癌患者随机分组，结果显 示，三组临床获益率分别为73%、48%、79%，显示出联合治疗更高的临床肿瘤控制。三组毒性反应较多西他赛联合卡培他滨更重，口服长春瑞滨的两组均显 示较好的耐受性（摘要号O-5000）。
    德国的一项GBG39研究，报道了卡培他滨单药（2000 mg/m2/d）方案治疗仅有骨或淋巴结转移的HER2阴性乳腺癌的临床疗效。共入组165例患者。结果可见肿瘤进展时间（TTP）为32.2周，临床缓 解率为25.2%，完全缓解（CR）率为7.7%，部分缓解（PR）率为17.6%，疾病稳定（SD）率为37%，疾病进展（PD）率为27.9%。研究 者认为，这是目前最大样本的卡培他滨单药（2000 mg/m2/天）方案的研究报道，研究结果提示这一方案可能更适用于老年患者（摘要号O-5002）。
    Roche等报道了关于伊沙匹隆的Ⅰb期研究结果。全组42例乳腺癌转移患者，接受了伊沙匹隆联合表柔比星的一线解救治疗。结果显示，临床缓解率为 56%，其中2例不可测量病灶完全缓解。仅1例患者出现中性粒细胞减少性发热，没有死亡和4度非血液学毒性报道。3度治疗相关毒性反应包括贫血 （12%）、呕吐（7%）和周围神经炎（7%）。在两药联合方案中伊沙匹隆最大耐受剂量（MTD）为30 mg/m2（摘要号PD-5023）。
其他  卵巢保护无推荐方案　　　　 
   一直以来对于化疗导致的卵巢损伤和保护，学术界没有明确的推荐方案，但不少医疗机构采用化疗前以及化疗期间，应用促黄体-卵泡生成素释放激素类似物 （LH-RH类似物）来抑制卵巢功能，从而保护卵巢。来自德国的ZORO试验对此进行了评估。该研究共入组63例患者，分别接受或不接受LH-RH类似物 预防。结果显示，所有患者均恢复了正常月经周期。该研究不支持应用LH-RH类似物来保护卵巢功能（摘要号O-5011）。