在艰难中前行，肺鳞癌治疗终于

 

 

/ 化疗药物突破 /对于晚期肺鳞癌患者，含铂双药联合治疗仍然处于疗效的平台期，总体的PFS为3~4个月。目前铂类药物的相关研究有哪些突破或进展？日本53个研究中心进行的一项开放性、随机、对照III期研究——WJOG5208。研究初步数据显示，无论是PFS还是OS都有明显延长，奈达铂组和顺铂组的中位OS分别为13.6个月和11.4个月，中位PFS分别为4.9个月和4.5个月。

 

 

同样，国内由陆舜教授牵头的奈达铂联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗晚期肺鳞癌III期临床研究（JUST研究）结果显示：

 

 

在PPS集，奈达铂组的中位PFS为4.63月；顺铂组的中位PFS为4.27月，目前也是达到了统计学的差异，但是并不明显。

 

在不良事件发生方面，奈达铂联合多西他赛较顺铂联合多西他赛的不良事件发生率显著更低：≥3级的血小板减少，奈达铂组显著高于顺铂组；≥3级的贫血，恶心/呕吐，血清肌酐水平升高，顺铂组显著高于奈达铂组。综合日本WJOG5208和中国JUST研究数据，奈达铂联合多西他赛作为晚期肺鳞癌一个有效、耐受性更好，临床更方便使用的治疗方案。在铂类药物应用方面，白蛋白结合紫杉醇（nab-紫杉醇）同样可以提高晚期肺鳞癌客观缓解率（ORR）。从回顾性研究可以看到，对于肺鳞癌，nab-紫杉醇可以将有效率提升约一倍，但没有延长PFS和OS。

 

 

/ 抗EGFR单抗 /2009年，以西妥昔单抗联合化疗的治疗模式，曾掀起肺鳞癌治疗的热潮，但这样的治疗模式在肺鳞癌患者中总体获益率并不高。现在回顾分析，设计临床研究前，需要锁定精准人群。FLEX研究，对于西妥昔单抗+长春瑞滨/顺铂（NP）方案与单纯NP方案治疗EGFR高表达的晚期NSCLC患者的疗效进行了评估。

 

 

 

 

 

 

结果显示，西妥昔单抗联合化疗组有明显的OS获益，缓解率更高。但研究中EGFR高表达的界定值一直存在争议。另一个是关于单克隆抗体Necitumumab的研究——SQUIRE研究，是目前报道的最大样本量（1093位患者）的晚期鳞癌研究。

 

 

尽管在SQUIRE研究中，necitumumab联用吉西他滨+顺铂一线治疗局部进展期或转移性鳞状NSCLC仅获得了1.6个月的OS改善和0.2个月的PFS改善，都达到了统计学显著的结果，但是NECITU单抗的获益并不出众。

 

为什么同样基因突变，肺腺癌的靶向治疗有效率要高于鳞癌。临床研究发现，鳞癌会有伴发突变，进而影响TKI敏感人群的疗效。对于部分鳞癌患者，可以通过寻找合适靶点精准治疗。因此，了解更加全面的基因突变情况，有利于对患者靶向药物疗效更精准的评估。

 

 

/ 抗血管生成治疗 /目前已有数种针对晚期NSCLC的抗血管生成药物，包括单克隆抗体抗VEGF或VEGF受体和多靶点抗血管生成药物。Johnson等进行的随机Ⅱ期临床试验及Scagliotti等进行的多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验表明了贝伐珠单抗、索拉非尼禁用于肺鳞癌治疗。贝伐单抗等在肺鳞癌的失败给晚期肺鳞癌的抗肿瘤血管靶向治疗泼了一瓢冷水，然失败中孕育希望，国内上市了更安全的抗血管生成药物——内皮抑素（Endostatin），其作用靶点是鳞状细胞癌的驱动基因FGF-R1、FGF-R2。2005年ASCO上发表Endostar联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究，研究的目的是评价Endostar联合长春瑞滨和顺铂治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。

 

 

 

 

 

 

研究结果显示：Endostar与NP方案联合治疗晚期NSCLC，能显著提高患者的缓解率（RR）和疾病进展时间（TTP）。

 

2010年，ASCO上发布了Endostar联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究，重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究结果。其中一线治疗的鳞癌患者391例，TTP达到8个多月，中位生存时间（MST）达到16.89个月。对于鳞癌患者，2016版国家卫计委的非小细胞肺癌化疗临床路径表明，血管内皮抑制素联合含铂两药方案是非小细胞肺癌化疗临床路径治疗方案的选择。区别于其他的抗血管生成靶向治疗药物，血管内皮抑制素无病理类型限制，可同时用于鳞癌和非鳞癌患者，作为一线化疗方案也可用于辅助化疗。

 

 

/ 免疫治疗 / 鳞癌是一种基因突变负荷高的肿瘤，高突变负荷的肿瘤意味着会释放更多的肿瘤特异性抗原，就能激活更多的T细胞，抗肿瘤反应更强。突变负荷越高的肿瘤，更容易从免疫治疗中获益。免疫检查点抑制剂在肺鳞癌的首个三期临床研究——CheckMate 017研究中，我们可以看到无论PD-L1的表达与否，肺鳞癌患者均可以从Nivolumab的治疗中获益。同样，美国Wayne州立大学Karmanos癌症研究所的的OAK研究也选取了二/三线的非小细胞肺癌患者，对比二线Atezolizumab和多西他赛的疗效和安全性。结果显示，Atezolizumab在各亚组人群均具有的OS获益。

 

 

既然单药有效，那么PD-L1非高表达的患者应如何选择治疗方案？在化疗的基础上联合免疫治疗是否会获得较好的治疗效果？2018年ASCO上报道的KEYNOTE-407和IMpower131研究回答了这些问题。

 

KEYNOTE-407和IMpower131都是将免疫治疗一线治疗晚期肺鳞癌的III期随机对照临床研究。KEYNOTE-407研究结果显示与单纯化疗相比，免疫联合化疗显著改善OS；IMpower131研究结果显示，PD-L1高表达人群中，联合治疗才表现出OS获益。最新版的NCCN指南，已经把PD-L1的表达检测由2A类证据改为1类证据。不管是腺癌还是鳞癌，当PD-L1表达量大于50%，K药可以作为一线单药治疗方案，证据级别为1，当PD-L1的表达量介于1%~49%之间，K药作为一线单药方案，证据级别为2B。另外的免疫治疗分子标志物为肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI），高TMB患者接受免疫治疗OS显著延长，同样，MSI-H患者能从免疫治疗中获益。当然，在免疫治疗之前，临床上需要考虑精准的基因检测来筛选获益人群。总的来说，免疫治疗在肺鳞癌的一线、二线、单药、联合治疗方面有无限前景，精准筛选获益人群尤其关键。