关于乳腺癌，这些最新进展或将改变临床实践 | SABCS2018

　　文丨Cindy

　　来源丨医学界肿瘤频道

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　　阳性：T-DM1辅助治疗或为新标准方案

　　KATHERINE 3期试验结果提示，对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，T-DM1或是用于下一步治疗的新标准疗法[1]。T-DM1是曲妥珠单抗和细胞毒性药物emtansine的抗体-药物偶联物，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。

　　通常，这些有残存病灶的早期乳腺癌患者的预后相比病灶清除者更差，将在辅助治疗中接受更多曲妥珠单抗。但根据该新研究结果，在残存病灶组，T-DM1相比单独使用曲妥珠单抗，可将乳腺癌复发或死亡风险降低50%。

　　这些新数据在2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布（摘要号GS1-10），同时在线发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　中期分析显示，T-DM1组（n=743）和曲妥珠单抗组（n=743）分别有91例（12.2%）和165例（22.2%）出现侵袭性疾病或死亡。

　　T-DM1组和曲妥珠单抗组估算的3年内无侵袭性疾病患者百分比分别为88.3%和77.0%。这11.3%的差异构成了“巨大且具实质性的绝对改善”，主要研究者、美国弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心Charles Geyer博士说。

　　他宣称，KATHERINE研究结果打造了在这一人群中的新标准治疗的基础。“我相信这些结果将会改变临床实践，”Geyer补充道。

　　会议讨论者、美国Dana-Farber癌症研究所Eric Winer博士表示：“在我看来，治疗标准实际上已经改变了。”“对于绝大多数有残存病灶的患者，应该推荐使用T-DM1，”他说。

　　“TDM-1的优势胜过标准曲妥珠单抗治疗，或是这些预后不良患者的新标准治疗，”美国西奈山伊坎医学院 Charles Shapiro博士评论说。

　　Geyer报告说，值得注意的是，所有“关键”亚组都有“惊人的一致性”，包括激素受体阳性与阴性肿瘤患者、手术时不同的残存病灶量、在该研究辅助治疗之前接受的新辅助治疗方案中进行单或双HER2靶向治疗。

　　同样重要的是，接受T-DM1治疗患者中有78例（10.5%）出现远期复发（转移性疾病），而曲妥珠单抗组有118例（15.9%）。然而，正如Winer指出的那样，对脑转移没有影响。

　　不过，仍需要更长时间随访来确定总体生存获益。目前，该研究中位随访时间约为41个月。T-DM1组有42例死亡，曲妥珠单抗组有56例死亡。

　　在安全性方面，Geyer表示，T-DM1似乎是一种“可以耐受且易于控制的治疗方案”。Winer也说道：“大多数患者都能很好地耐受这种治疗。”

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　　乳腺导管：减少他莫昔芬剂量治疗有效

　　3期TAM-01临床试验显示， 对于乳腺导管原位癌（DCIS）和其他形式的非侵袭性乳腺癌患者，每日使用低剂量（5 mg）他莫昔芬治疗3年（短于常规治疗期）相比安慰剂，疾病复发或新发乳腺癌事件减半[2]。

　　非侵袭性乳腺癌也称为乳腺上皮内瘤。除DCIS外，其他类型包括小叶原位癌（LCIS）和型导管增生（ADH）也被纳入该试验。

　　主要研究作者、意大利国立医院EOOspedali Galliera - SC Oncologia Medica的医学博士Andrea De Censi说，通常术后给予他莫昔芬20mg/d的剂量，治疗5年，用于DCIS和其他非侵袭性乳腺癌。虽然他莫昔芬在20世纪60年代就已经被研发出来了，但最低有效剂量从未确定。

　　De Censi及其同事假设减少剂量和缩短治疗持续时间将是有效的。这个想法是基于同一意大利研究组的2003年研究，其结果表明，通过测量Ki-67水平，在减少乳腺癌增殖方面，5mg他莫昔芬与20mg的效果相当。

　　在这项纳入500例患者的新试验中，低剂量他莫昔芬组有5.5%患者（253例中有14例）出现复发或新发疾病（包括侵袭性疾病），而安慰剂组有11.3%（287例中有28例）。

　　中位随访时间为5.1年。低剂量他莫昔芬组与安慰剂组相比，两种令人担忧的他莫昔芬不良反应：（罕见）和深（DVT）/（PE）的发生率无明显差异。另一种常见不良反应，即更年期症状也没有恶化。

　　De Censi解释说，处方低剂量他莫昔芬涉及一个转换。目前尚不能提供5mg药丸，因此患者需每隔一天服用10mg药丸。

　　De Censi表示，新的结果在改变临床实践，以后开始实施每隔一天服用他莫昔芬10mg。

　　SABCS联合主席Virginia Kaklamani博士接受这个观点。“根据这些数据，特别是对于ADH和LCIS患者，我肯定会给予较低剂量的他莫昔芬。”她补充说：“如果我有一名DCIS患者在20mg剂量下不能耐受他莫昔芬，基于这些数据，我会非常乐意将其降至5mg。”

　　该研究中，治疗依从性不高。他莫昔芬组中64.8%的患者慰剂组60.7%的患者没有遵守该方案。不过研究未阐明原因。

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　　治疗反应可预测乳腺癌预后

　　一项荟萃分析表明，新辅助治疗后实现病理完全缓解（pCR）的乳腺癌患者与治疗后有残存病灶者相比，无事件生存（EFS）和总生存（OS）显著改善（摘要号GS2-03）[3]。

　　“重要的是，所有患者都接受了术前化疗，所以特别关注那些pCR人群，”美国哈佛医学院医学讲师LauraSpring博士在SABCS2018新闻发布会上说。

　　“研究证明，pCR与更高的无事件和总体生存率密切相关，并且该关联在手术后接受额外辅助细胞毒性药物化疗的患者与没有接受辅助化疗的患者之间相似，”Spring在一份声明中补充说。

　　换句话说，在pCR情况下显然不需要额外辅助化疗，因为额外治疗没有增加疗效。

　　Spring及其同事分析52项研究，涉及27，895例患者，其在三阴性乳腺癌（TNBC）、HER2阳性乳腺癌或激素受体阳性/ HER2阴性（HR+ / HER2-）乳腺癌的新辅助治疗后达到pCR。

　　研究分析显示，疾病复发的中位随访时间为48个月，而OS的中位随访时间为49.9个月。

　　在总体人群中，与新辅助治疗后有残存病灶的患者相比，获得pCR患者发生疾病复发的可能性降低69%（HR=0.31）。

　　在5年时，pCR患者的EFS率为88%，而残存病灶患者为67%。

　　在整体人群中，新辅助化疗获得pCR的患者与未获得pCR的患者相比，OS改善78%（HR=0.22）。

　　具体而言，94%的pCR获得者在5年时生存，而非pCR获得者为75%。

　　pCR与改善预后之间的关联性在TNBC患者中最为强烈，其中pCR获得者的疾病复发率比未获得pCR者低82%。

　　同样，与残存病灶患者相比，获得pCR的HER2阳性乳腺癌患者的疾病复发可能性降低68%。

　　不管何种肿瘤类型，在所有亚组患者中，pCR获得者和非获得者之间均存在相同的分离曲线，尽管在HR+/ HER2-乳腺癌患者中，pCR获得者与非pCR获得者相比复发风险较低，但不具统计学差异。

　　在OS方面，三个主要亚组的结果相似。

　　在接受辅助化疗患者和未接受辅助化疗患者之间，复发风险降低程度相似。

　　在5年时，对于新辅助治疗后获得pCR患者，接受辅助化疗者的EFS率为86%，而未接受辅助化疗者为88%，两组的HR均为0.36。

　　“我认为，这些结果支持的策略是：尽量识别经降级治疗获得pCR的亚组患者，这些患者可能使用较少的细胞毒性药物化疗，然后有望免除额外的细胞毒性化疗，”Spring指出。